生存期短、易复发是全球恶性肿瘤治疗的一大难题。为此，科学家利用患者肿瘤细胞的特异基因突变，从中筛选出大量正常细胞所没有的肿瘤新抗原，继而设计出针对该患者肿瘤的“个性化新抗原疫苗”，以刺激患者体内产生针对新抗原的特异性免疫反应，使其能特异性识别和攻击癌细胞。个性化新抗原疫苗也被认为是全球癌症免疫治疗的新赛道，《麻省理工科技评论》将其评选为2019年度“十大突破性技术”之一。最近，多项初步临床试验显示，这种“定制版”癌症疫苗能显著延长癌症患者生存期，并有效降低复发率。
据一项在2024年4月5日至10日举行的美国癌症研究协会(AACR) 年会上公布的临床报告显示，全球mRNA疫苗开发龙头公司BioNTech和全球生物制药巨头罗氏旗下基因泰克公司联合开发的个性化新抗原胰腺癌mRNA疫苗疗效喜人，接受该疗法治疗的胰腺癌患者无复发生存期已延长至3年以上，比之前在《自然》杂志公布的临床试验结果延长了一倍。
医生手里拿着胰腺模型。 视觉中国|图
虽然只是Ⅰ期临床试验结果的延续观察，但这一新进展无疑是令人振奋的。要知道胰腺癌有着“癌症之王”之称，以发生于胰腺导管上皮的胰腺导管腺癌（PDAC）为主，几乎是所有癌症当中恶性程度最高、发展最快、治疗最困难的一种。胰腺癌一般在晚期才能被发现，只有10%-20%的患者可通过手术治疗，但是术后复发率非常高。如果不接受多药物化疗，约90%的患者术后7-9个月时发生复发，患者五年总生存率仅为8%-10%。即使术后接受全身化疗，约80%的患者复发时间可延后半年左右，五年总生存率也仅提高至20%左右。放疗、抗体靶向治疗和最新的CAR-T免疫治疗都对晚期胰腺癌疗效不太理想。
胰腺癌整体基因突变率相对较低，很难找到一些强免疫原性的抗原分子，这也是靶向治疗和免疫治疗难以发挥作用的主要原因之一。不过，最近科学家利用高通量测序和生物信息学等技术手段，发现了胰腺癌肿瘤细胞存在一些新的基因突变，这些肿瘤基因突变可产生新抗原，这种特有的蛋白质只存在于癌细胞表面中，可以引发机体免疫反应，使它们成为免疫治疗的理想目标。
尽管单个或少数几个抗原势单力薄，激活的免疫T细胞数量有限，但是如果将这些数十个抗原联合使用，激活更多的T细胞，则可有效靶向和杀死肿瘤细胞。为此，BioNTech和基因泰克公司研究人员合作，从每个胰腺癌患者肿瘤细胞中筛选出可产生新抗原的基因突变，分别制成单个mRNA疫苗，然后根据每位患者的基因突变位点不同，将约20种单个mRNA疫苗进行组合，定制成属于该患者的个性化新抗原疫苗组合（“BNT122”或“RO7198457”），并经过纳米脂质颗粒包装，用于静脉注射。BioNTech公司在新冠病毒mRNA疫苗开发上积累了丰富经验，正在积极将mRNA疫苗推向癌症治疗等其他领域。
据2023年5月在线发表在《自然》网站上的论文显示，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心研究人员利用这种定制的个性化新抗原mRNA疫苗开展了针对胰腺癌患者的Ⅰ期临床试验。从2019年12月到2021年8月，研究人员共招募了34位胰腺癌患者，其中28位患者接受了手术，19位患者随后接受了抗体靶向治疗。在19名接受手术和抗体靶向治疗的患者中，共有16位患者接受了个性化新抗原疫苗组合BNT122治疗，其中15位患者还接受了多药物化疗。在16位接受BNT122治疗的患者中，绝大多数没有出现与mRNA疫苗注射相关的严重副作用，只有1位患者出现3级及以上不良反应（发热和高血压），其他患者都只有1或2级不良反应，证明BNT122具有较好的耐受性和安全性。更令人振奋的是，共有8名患者对BNT122产生了免疫应答。检测发现，BNT122在这些患者体内激活了大量的T细胞，包括长寿多功能的新抗原特异性CD8+ T细胞，这些新增的T细胞占到患者所有血液T细胞的10%。
在接种疫苗后18个月的随访期内，对mRNA疫苗组合BNT122产生免疫应答的患者中位无复发生存期尚未到达，即其无复发生存期至少在18个月以上，而未应答的8名患者的中位无复发生存期只有13.4个月。在美国癌症研究协会(AACR) 2024年年会上公布的新的Ⅰ期临床试验结果显示，8位对BNT122免疫应答良好的患者中位无复发生存期已超过3年，而且还可能进一步延长。
此外，进一步检测发现，BNT122引起8名应答患者的多个CD8+ T细胞扩增，其中98%在接种疫苗前不存在于血液、肿瘤或邻近组织中。80%以上新扩增CD8+ T细胞长期存在于血液中，平均约占所有血液T细胞的0.1%。研究人员还将这些新扩增的CD8+ T细胞分离出来进行免疫反应测试，发现8位患者中有6位在接种疫苗3年后分离的CD8+ T细胞仍然与对应的新抗原产生免疫反应。
新的临床试验数据表明，BNT122可以诱导产生大量长寿且长久维持免疫功能的CD8+ T细胞，这是延长胰腺癌患者术后无复发生存期的重要原因之一。这一结果无疑给了研究人员巨大的信心，目前他们已于2023年10月开启了一项Ⅱ期临床试验，计划在更大患者群体中进一步验证BNT122对胰腺导管腺癌患者的安全性和有效性。该Ⅱ期临床试验主要在美国招募患者，并计划向全球开放多个中心。除了治疗胰腺癌，BioNTech和基因泰克联合开发的个性化新抗原疫苗疗法BNT122还同时在开展针对治疗黑色素瘤和辅助治疗结直肠癌的Ⅱ期临床试验。
除了mRNA疫苗形式，个性化新抗原癌症疫苗还有DNA疫苗和多肽疫苗等多种形式。据2024年4月7日发表在《自然医学》上的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，美国Geneos治疗公司设计了一种针对肝细胞癌细胞多达40种新抗原的个性化新抗原肝癌DNA疫苗，通过约翰斯霍普金斯医学院等单位联合开展了一项单臂、开放标签、多中心的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，同样取得了不错的临床试验结果。肝细胞癌是原发性肝癌最常见的形式，是全球癌症死亡率最高的癌症之一，五年生存率低于10%。
该临床试验针对先前接受多酪氨酸激酶抑制剂治疗的晚期肝细胞癌患者，采用个性化新抗原DNA疫苗、质粒DNA编码的白介素-12以及派姆单抗（PD-1抑制剂）联合用药，结果显示36位患者都未观察到剂量限制性毒性或治疗相关3级及以上的不良反应，表明该治疗方案具有良好的耐受性和安全性。另外，在36位患者中，其中11位患者对联合用药治疗产生了客观应答，即客观应答率超过了30%，而且产生完全应答的患者则有3位。在此之前，采用派姆单抗（PD-1抑制剂）单独治疗的应答率仅为12%-18%，表明个性化新抗原DNA疫苗与派姆单抗联合用药可显著增强晚期肝细胞癌的疗效。进一步研究显示，个性化新抗原DNA疫苗也同样刺激患者体内CD4+和CD8+T细胞的大量增殖，并能靶向和浸润到肝癌细胞，进而促进肿瘤细胞溶解凋亡。
个性化新抗原癌症疫苗已成为全球恶性肿瘤治疗的明星。截止到2024年4月14日，从美国临床试验信息网站（Clinicaltrials.gov）查询到的数据显示，全球共有超过90项处于不同阶段的个性化新抗原癌症疫苗临床试验，大多数针对胰腺癌、非小细胞肺癌、脑癌等难治型、易复发的恶性肿瘤。虽然目前尚没有国家正式批准个性化新抗原癌症疫苗成为新药，但是这些初步的临床试验结果已经带来了可喜的消息，预计在未来几年，个性化新抗原癌症疫苗疗法将成为全球癌症治疗的重要手段。
南方周末特约撰稿 汤波
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