肿瘤产生的乳酸或能表观修饰巨噬细胞组蛋白,导致巨噬细胞黑化促癌

1924年,德国生理学家Otto Warburg发现,与正常细胞相比,癌细胞的生长重度依赖糖酵解,而这个过程会产生大量“代谢废物”乳酸[1]。

高能耗的癌细胞的这一反常行为,困扰了科学家几十年。

当然,肿瘤青睐产乳酸的糖酵解,肯定不是为了喝一口酸奶,而是为了变得更强、长得更大、跑得更快

但是,肿瘤产生的乳酸是如何帮助肿瘤开枝散叶、发展壮大的呢?这背后的机制,一直不清不楚。

近日,来自芝加哥大学赵英明教授团队,以及洛克菲勒大学等研究结构的科学家终于揭开了这一谜团。

他们发现,乳酸可以以乳酸化的表观遗传学修饰形式,连接到巨噬细胞基因组的组蛋白上,调控相关基因的开关,促使巨噬细胞从促炎、抗癌的M1型向抗炎、促癌的M2型转变

更重要的是,这也是科学家首次发现乳酸可以作为组蛋白翻译后的表观遗传学修饰,调控基因表达。这项突破性发现,让我们对乳酸的功能有了全新的理解,也会促使科学家们重新审视“瓦博格效应 ”。

要知道,存在“瓦博格效应”的可不止肿瘤,还有败血症、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、糖尿病和衰老等[2]。甚至,人在运动过程中也会产生乳酸。这些乳酸是不是也会以表观遗传修饰的形式,影响人体的健康?给人无限遐想。

这项重要的研究成果发表在顶级期刊《自然》杂志上[3]。Zhang Di和Tang Zhanyun两位华人科学家是论文的第一作者。

“研究瓦博格效应是非常有趣的事情,因为这个现象在肿瘤中非常普遍,但是没人知道这个现象对肿瘤中各种细胞是否有调节作用,”赵英明教授说[4]。“如果有,那调节的过程又是什么呢?

虽然已经有了上面的这些研究成果,但是赵教授团队认为乳酸控制细胞功能的机制仍是未知的。根据前面的介绍,我们知道,搞清楚乳酸的作用,对于癌症等疾病的治疗显然是非常重要的。

作为表观遗传学和蛋白质修饰领域的学术大牛,赵教授团队是目前世界上发现蛋白质修饰最多的实验室,多种表观修饰都是他们团队率先发现的

有了这个基础,他们最先想到的切入点自然就是蛋白质的表观遗传学修饰:会不会是存在乳酸化?

巨噬细胞(白)吞噬癌细胞(红)

基于之前关于细胞代谢产物对组蛋白的修饰的研究[7,8],赵教授团队推测组蛋白的乳酸化可能发生在赖氨酸这个氨基酸上。通过质谱分析[7],以及同位素示踪和免疫印迹等技术,他们最终确定,在人和小鼠的细胞中,组蛋白赖氨酸上的乳酸化修饰确实广泛存在

如此看来,乳酸确实不简单。

人和小鼠的组蛋白上的乳酸化修饰

后续的细胞实验也表明,组蛋白的乳酸化受糖酵解的调控。而且,组蛋白上赖氨酸的乳酸化,对糖酵解产生的乳酸高度敏感,随糖酵解的强度或者乳酸水平的变化而变化

那么组蛋白的乳酸化又有什么功能呢?

研究人员以巨噬细胞为模型,研究了这个问题。他们发现,如果促炎的M1型巨噬细胞产生大量乳酸,一些基因的启动子区域的组蛋白乳酸化水平会升高,基因被打开,表达量增加,M1型巨噬细胞往M2型转化

实际上,在正常情况下,这是个保护机制。巨噬细胞遇到细菌感染,在细菌脂多糖的刺激下,会变成M1型巨噬细胞,促进炎症的发生,消灭病原物。与此同时,巨噬细胞还会启动糖酵解,产生乳酸,随着乳酸水平的不断积累,组蛋白的乳酸化水平逐渐升高,巨噬细胞又转化为抗炎的M2型,避免对身体造成伤害。

只不过,这个机制恰好又被肿瘤利用了,促进肿瘤的生长、转移和免疫抑制。

关于这一点,研究人员在小鼠黑色素瘤和肺癌模型中找到证据。他们在这两种肿瘤中发现了乳酸化的组蛋白,以及M2型巨噬细胞中促癌基因的表达水平,与组蛋白乳酸化呈正相关

杀伤性T细胞围攻癌细胞(图片来源:NIH)

总的来说,这个研究揭示了乳酸不为人知的一面。乳酸和乳酸化,将人体代谢与基因的表达关联在一起,可能为科学家找到了一个新的研究疾病的关键点

而且,研究人员也认为,乳酸化对巨噬细胞的影响只是个开始。肿瘤对T细胞等其他免疫细胞,可能也存在同样的调节机制。

参考资料:

[1].Vander Heiden M G, Cantley L C, Thompson C B. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation[J]. science, 2009, 324(5930): 1029-1033.

[2].Palssonmcdermott E M, Oneill L A. The Warburg effect then and now: From cancer to inflammatory diseases[J]. BioEssays, 2013, 35(11): 965-973.

[3].Di Zhang, Zhanyun Tang, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation[J]. Nature, 2019, 574, 575–580.

[4].https://www.uchicagomedicine.org/forefront/cancer-articles/2019/october/uchicago-scientists-unveil-the-secret-of-cancer-associated-warburg-effect

[5].Bohn T, Rapp S, Luther N, et al. Tumor immunoevasion via acidosis-dependent induction of regulatory tumor-associated macrophages[J]. Nature Immunology, 2018: 1.

[6].Wei Yan, Xiwei Wu, et al. Cancer-cell-secreted exosomal miR-105 promotes tumour growth through the MYC-dependent metabolic reprogramming of stromal cells[J]. Nature Cell Biology, 2018.

[7].Sabari B R, Zhang D, Allis C D, et al. Metabolic regulation of gene expression through histone acylations[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2017, 18(2): 90-101.

[8].Kaelin W G, Mcknight S L. Influence of Metabolism on Epigenetics and Disease[J]. Cell, 2013, 153(1): 56-69.

本文作者 | BioTalker

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