国产抗癌药首次出口美国,揭秘背后8年历程

成立9年以来,这位总裁的公司百济神州一直在烧钱,没有任何一款自研新药上市,最近四年公司净亏损已达14.46亿美元。一个突破背后,是一个时代的更迭、一群人的奋起直追,和430万中国癌症病人的血泪辛酸。

撰文 / 陈广晶 王小楠

编辑 / 严冬雪

BGB-3111是在2013年1月出生的。在实验室里一起被创造出来的还有数千个其他化合物,3111的编号意味着它是第3111个。实验室在京郊的昌平区,远离寸土寸金的北京市中心,研究员们如果买最近的楼盘,可以腿儿着上班,一平米3万出头,北京的房本,武汉的房价。

6年后,距离昌平11200多公里的华盛顿,一家百吉饼店的隔壁,BGB-3111被盖了戳。盖戳的是FDA,作为美国食品、药品的看门人,FDA批准BGB-3111在美国上市,进入美国癌症病人的体内。

这意味着,中国第一个本土自主研发抗癌药获批在美国上市。专家们评论说,它改写了中国抗癌药长期以来“只进不出”的局面,实现了“零的突破”。

消息确认的时候是北京时间2019年11月15日凌晨。拿到信儿的时候,等了好几天的吴晓滨嘿嘿一笑,琢磨着终于从昌平走向了世界,勾着头马上开始群发消息。

成立9年以来,这位总裁的公司百济神州一直在烧钱,没有任何一款自研新药上市,最近四年公司净亏损已达14.46亿美元。

一个突破背后,是一个时代的更迭、一群人的奋起直追,和430万中国癌症病人的血泪辛酸。

十年磨一剑

2010年,已经回国创业7年的海归王晓东请北京“三无人员”欧雷强吃了一顿饭。

此前,有投资人找到王晓东,希望他去最负盛名的美国生物医药创新谷之一——旧金山湾区创业,同时还带来了一个消息:欧雷强刚刚把公司卖了。

美国人欧雷强是个中国通。2003年,他在北京创办了保诺(Bio-Duro)生物科技公司,与王晓东创办的北京生命科学研究所在同一个园区,两人早就认识。后来,欧雷强卖了保诺,手握8000万美元逛荡。

这次约饭,是王晓东想拉他入伙,一起去旧金山湾区。

无房、无家、无业的欧雷强却不想回美国。他当即表示,中国的医药市场是个金矿,创业还是得在中国,而且要做就做抗癌药。这与王晓东最初的设想完全不同,但欧雷强说服了他。

很快,新公司百济神州注册成功,主营业务就是抗癌药的研发。

图/视觉中国

那是2011年,中国已经成为仅次于美国的全球第二大市场,每一天都有7500个中国人死于癌症,但由于历史累积的研发实力差距,430万中国癌症患者用药90%依赖进口。

一大批王晓东、欧雷强类似的海归、创业者们身处浪潮,已经嗅到了春天的味道。2010年前后,一大批以创新而非仿制为目标的药企在中国萌芽,包括康希诺生物、亚盛医药、君实生物、信达生物、歌礼生物等。“立足中国,放眼世界”几乎是这些公司共同的定位。

但是,对中国市场非常有信心的百济神州,在2014年准备做1期临床试验的时候,还是选择去澳大利亚。

因为当时中国的药品审评审批速度实在太慢。据中国医药企业管理协会名誉会长于明德回忆,那时候,仅药品审评审批前的排队,平均就要34个月,一个创新药要想获批,没有八九年根本下不来。

这不仅造成了药品申请积压(高峰时超过2万件),也压抑了创新力,市场长期被仿制药占据,已获批的17万个批准文号中,90%以上是仿制药。

癌症的治疗更是90%以上依靠进口药,进入中国市场的时间也要比周边国家、地区平均晚5到7年。由于缺少竞品,这些药在中国的价格也往往高于全球的平均水平。

比如诺华的“格列卫”,也就是《我不是药神》里“格列宁”的原型,2002年在中国获批上市后,每盒的价格是2.35万至2.58万元,病人一个月需要吃两盒。这个价格,是美国、澳大利亚、韩国等市场的两到三倍。

图/视觉中国

为了解决这种窘境,中国进行了一系列围绕提高药品质量,提高上市速度,鼓励药品创新的改革措施。

现在看来,效果初显,不仅注册审批积压问题解决了,新药上市的数量也大大增加。

根据GBIHealth发布的《2017年新药审评总结》,2013年至2017年,在中国获批上市的化药创新药一直是个位数,分别是5个、3个、2个、2个、8个。2018年,一举增至24个。

从2010年到2018年,改变的不仅是政策,还有时间本身——以10年为单位的新药研发周期,已经走到了收获季节。

特别是,中国药走向欧美市场的第一枪打响了。

BGB-3111被命名为泽布替尼,可以抑制细胞增殖或者恶性增生,适用于淋巴瘤里凶险程度很高的套细胞淋巴瘤,以及慢性淋巴细胞白血病等。

在泽布替尼之前,已有两款竞品上市,都来自国际制药大厂。2013年11月,强生和艾伯维联手打造的依鲁替尼获批上市,临床试验结果显示,用药的患者中,有21%得到完全缓解。

这里面的完全缓解,就是说淋巴瘤表现均消失,也就是通常认为的治愈。

要知道,套细胞淋巴瘤通常确诊的时候,癌细胞已经扩散至淋巴结、骨髓以及其他器官了,是出了名的凶险难治,生存期普遍在两年左右,能达到“完全缓解”效果的药少之又少。

因此,依鲁替尼曾经四次获得美国FDA授予“突破性药物”认定,2015年还获得了“盖伦奖”最佳药物奖,这是药物研发领域的最高殊荣。此后,该药在市场上迅速占据主导地位,全球年销售额超过60亿美元。

而百济神州的泽布替尼,其二期临床结果显示能达到59%的完全缓解,远远高于依鲁替尼的21%。

图/ 摄影 AI财经社刘碎平

前述同期成立的那些中国本土创新药企,也都各有斩获:君实生物、信达生物各有一款国产PD-1,这类药物能激活人体自身免疫系统,从而杀死癌细胞;歌礼的小分子丙肝治疗用药已获批上市;亚盛医药号称三代“格列卫”也即将提交上市申请。

拥有自主创新药品,也意味着拥有了定价权、议价权。

百济神州成立的那一年还有一件大事:2003年成立的贝达药业,其自主研发的创新药埃克替尼(商品名:凯美纳)获批上市了。

这是中国第一个有自主知识产权的小分子靶向抗癌药,用于肺癌治疗。此前,这类病人只能依赖英国药企阿斯利康的易瑞沙,和瑞士罗氏的特罗凯,二者月均费用分别在1.65万元和1.98万元,一粒药价堪比一克黄金。

国产自主研发的凯美纳上市以后,肺癌靶向药月均费用降低了30%至50%。在此基础上,国家牵头对药品进行医保准入谈判,促使企业方几度降价。最终,今年9月底刚结束的国家集中采购中,易瑞沙每盒价格已经降到547元,月均费用已经降到了2000元左右,约为9年前的十分之一。

为什么是百济神州

盘点一下中国本土药企的排行榜,龙头是恒瑞制药,2018年营收174亿元,净利润40亿元。而百济神州的营收是不到14亿元,处于看不到恒瑞车尾灯的位置,净利润就更没法看,是-47亿元。

但另一方面,股价却很给力。泽布替尼通过FDA上市审批当天,百济神州在港股一路飙升。事实上,整个11月的股价都很好看,较之月初已累涨52%,较之一个月前几乎翻倍。

在创办至今的至少7轮融资中,百济神州已从安进、高瓴等处募集了至少50亿美元,其中,高瓴资本全程7轮跟进。

仙瞳资本合伙人刘牧龙表示,生物医药领域尤其是创新药方面,国内水平曾长期滞后,如今资本的热投,很大一部分是补课效应。寻找标的时,核心药物的水平和市场潜力是毫无疑问的重点。

资本何其精明。吃瓜群众看到的是连年净亏损的报表,庄家们看到的是今年10月,FDA工作人员从北京大学肿瘤医院步出的身影。

在完成早期研发阶段后,泽布替尼的临床研究足迹遍及全球,累计启动了超过20项临床试验,最终,获批得益于其中两项的数据。其中一项由北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任、大内科主任朱军教授主持,是2期临床试验;另一项是在澳大利亚进行的1期临床试验,证明该药不仅对中国患者有效,对其他人群也奏效。

图/ 摄影 AI财经社刘碎平

按照各国政府规定,药品从研发到上市需要经过三期临床试验,其中第2期尤其重要,如果证明确实疗效显著,且通过了核查,很可能进入“快速通道”,直接获批。

北肿实验室里的2期试验结果极佳,2019年10月,FDA派人到实验室进行现场核查。

此前几十年里,中国抗癌药一直“只进不出”,北京大学肿瘤医院自然也是第一次接受FDA的核查。

结果顺利通过。泽布替尼进入了FDA的“快速通道”,只待最后获批,资本闻讯而至。

促成这些的关键先生有三位,分别负责研发、资本、销售。

在中国生命科学领域,王晓东和施一公、饶毅齐名,称为“三剑客”。1985年,王晓东赴美留学,师从两位诺奖得主。2004年4月,41岁的王晓东当选美国科学院院士,又在2013年成为中国科学院外籍院士。

回国创业后,王晓东的收入比在美国时减少了一半,难免不会被太太埋怨。他曾对媒体笑称,创办百济神州也是为了缓解自己的经济压力,贴补家用。

欧雷强则是一位典型的猎手,在麦肯锡做了5年的管理咨询后,17年间他换了5家公司最终均被套现收购。

研发大佬加资本高手的组合,使得百济神州在成立5年后便登陆了纳斯达克。2018年8月,又在港交所上市。

港交所上市这年的另一件大事,是吴晓滨来了。2018年5月,中国医药行业的“教父级人物”吴晓滨加入,担任百济神州中国区总经理兼公司总裁。

在此之前,吴晓滨已在“宇宙大药厂”辉瑞制药工作了15年,在医药行业摸爬滚打30年的他,从拜耳的一名医药代表做起,最终历任拜耳、惠氏、辉瑞的中国区CEO。

至此,科研、资本、销售三角齐聚。

图/ 会议现场

吴加入的时间点十分精准,几乎是卡着泽布替尼商业化的前夜到来。在此之前,泽布替尼在北肿的2期试验进程顺利。吴晓滨入职3个月后,试验数据宣告收集完毕,正式对国家药监局递交了申请并被受理,次年,对FDA提交申请。

关于吴晓滨入伙的细节,外界鲜有人知,但他告诉AI财经社,“在大公司里,无论我做什么影响都很小,而在百济我做什么,对公司的影响都很大。”吴晓滨说,比如第一票零的突破,作为其中一员肯定会很骄傲,这是值得在喝大酒时拿出来说的事。

想干一番事业的当然不止吴晓滨。在几位旗帜人物的聚拢效应下,一些跨国药企的科研、医药销售人员也加入了,以宁可降薪的代价。其中就包括合成出BGB-3111的汪来和王志伟。

图/ 会议现场

“我们作为一个科研工作者最大的希望是什么?是做出的东西能够给患者带来好处。”王志伟提及,临床试验阶段时,一张澳洲患者照片让他非常感动。

照片上面写着:Live longer with BGB-3111。

一款新药的诞生,往往需要10年、花费10亿甚至20亿美元,风险极高。王志伟觉得,正是这样的瞬间,支撑科研人员扛住90%多失败率带来的挫败感。至今,和他一起在最初加入公司化学团队的人,几乎全员都还在。

普世价值中,医药从业者都享受治愈患者的成就感,但对中国创新药企的科研人员而言,驱动力更额外来自落后带来的紧迫感。”零的突破“消息传来的当天,媒体发布会上,吴晓滨感慨,我们国家不仅在制造装备,高铁、IT行业走到了世界的前面,生物制药也开始崭露头角,尽管还没走在前面,但与世界的差距在快速、大幅度地缩小。

此前,百济神州向美国证券交易委员会提供的一份文件显示,2018年吴晓滨薪酬高达2154.9万美元(折合人民币约1.45亿元,主要来自于股票和期权奖励,且有条件限制,需在任职的五年内逐期兑现)。这个待遇,已经可以在全球药企CEO薪酬榜排到中间位置。

中国药企能走向世界吗

吴晓滨曾预言,未来10年,世界TOP10的重磅新药中,将有中国本土创新药的身影。原因有三,一是中国整体国力的增强;二是相比大型跨国药企,中国这10年来新成立的创新型药企效率更高;三就是,430万中国癌症病人需求带来的市场动力。

除了药品审批速度在加快,创新药纳入医保目录的频率也明显提高了。11月13日,新一轮国家医保准入谈判结束,至少70个创新药被纳入医保。这意味着,有人为这些创新药买单。

这对创新药企业是一种鼓舞。2013年至2018年,中国已有约1400个肿瘤药临床试验申请,其中除了特别少见找不到病人的癌种外,基本所有常见的、罕见的都有所涉及。

另一边,对仿制药,国家医保局牵头集中采购,倒逼仿制药价格大幅下降,部分药品的单片价格甚至以分计,仿制药正式进入微利时代。

图/视觉中国

在此背景下,恒瑞医药、石药集团、正大天晴等国内传统制药企业开始转型,加大研发成本,大举转向研发创新药、有门槛的高端仿制药。据证券时报网消息,今年第三季度,201家制药企业合计研发费用达到81.44亿元,同比、环比分别增长34%和17%。

但必须正视的是,目前,新药研发企业数量众多,但多数仍处在早期阶段,中国新药密集上市获批的浪潮尚未来临。

中国医药企业管理协会名誉会长于明德也建议,需要警惕创新药的过高估值带来的高风险,特别是在研发过于集中的赛道。无论是研发者还是投资者,都需要更加重视理论创新和实际临床效果,不可盲目。

还有媒体对泽布替尼的商业化前景表示担忧,指出该药针对的套细胞淋巴瘤是一种罕见病,人群中发病率不足十万分之一,2015年美国共诊断出3000-4000名患者,因此,商业化市场前景有限。

这个担忧,一年砸46亿元研发的百济神州不会想不到。欧雷强、王晓东、吴晓滨都曾长期与国外的药品注册、药品市场打交道,是深谙国际化的医药界老炮儿。

泽布替尼曾先后获得FDA授予的“孤儿药认定”“快速通道”“突破性疗法认定”“优先审评”等四项特殊认定。根据美国《孤儿药法案》规定,获得FDA孤儿药认定的企业享有税收减免、免申请费、研发资助、加快审批以及上市后7年的市场独占权。

拿到孤儿药认定是第一步。以跨国药企巨头的例行做法,下一步是利用政策优势进行突破,最初瞄准的可能是罕见病,上市后再扩大到更广泛的治疗领域,进而获取更大的商业价值。如诺华借格列卫,逐步挺进其他血液肿瘤市场。

巨头的做法,老炮儿们照搬。百济神州创始人、CEO兼董事长欧雷强已经公开表示,除了套细胞淋巴瘤,他们将继续在其他血液肿瘤中对泽布替尼进行开发,希望此次获批能为后续的众多上市批准首开先河。

另一方面,2017年,百济神州已与美国生物制药公司新基宣布达成合作。核心内容包括,百济神州将拥有新基在中国获批的3个产品的独家代理权。

其中两款药在中国的销售,撑起了百济神州当前的主要营收。更重要的是,这两款药为百济神州在中国各大医院血液科建立了关系,因此,将有利于泽布替尼上市早期的市场渗透和拓展——毕竟,明年年初,泽布替尼也要在中国上市了。

图/视觉中国

情怀归情怀,但前路怎么走,钱要怎么挣,路线都安排得明明白白的。

在百济神州的研发团队内部,科学家们经常开一句玩笑话,” We are the Champion,我们在昌平”。这款诞生于北京郊区昌平的药物,是在借来的实验室里合成的。早期,这个团队岌岌无名,缺场地缺设备,有人甚至把家里的锅都拿到实验室做实验。

如今,中国已经加入ICH(国际人用药品注册技术要求协调会),后续与国际上有望实现临床数据互认。今年1月,PIC/S(国际医药品稽查协约组织)公布的年度计划中,也透露出中国药品监管部门加入的兴趣,一旦加入,中国药品的出口步伐将大幅加快。

(刘碎平、宋子荧对本文亦有贡献)