蝙蝠体内超过80种病毒,为何自身不被感染

最近,美国科学家们对乌干达(Uganda)某个洞穴内的一种埃及果蝠进行了基因测序,为蝙蝠携带并传播致命病毒而本身却不生病的原因提供了线索。

这种埃及果蝠学名为北非果蝠(Rousettus aegyptiacus),其基因组中包含了多于预期的和哺乳动物免疫系统相关的基因家族(gene family)。研究者们发现了大量与干扰素和自然杀伤相关的基因家族,这与其它和它们类似的哺乳动物有很大的不同。

正如在《细胞》(Cell)中所报导的,这项发现可能最终会引导人们更深入地了解病毒传播,以及制定出对感染病人更好的治疗方案。

“这或许能帮助我们理解动物传染病的传播机制——动物们如何能够在病毒寄宿于体内的情况下却不患病,并将病毒传播给人类?该过程到底是怎么运作的?动物身为病毒的长期宿主,能够获得什么好处?是为了与病毒协同进化,从而使得病毒传播到其他的溢出宿主(spillover host)时,能够表现出更强的致命性吗?”

致命的病毒和蝙蝠

01

病毒学家长期以来一直对蝙蝠很感兴趣,因为它们携带狂犬病毒。尽管蝙蝠有时候会因为狂犬病毒而生病,但很少因此死亡。

因此总有人认为,或许蝙蝠至少和狂犬病毒之间有某种作用。

20世纪90年代,在马来西亚爆发的尼帕病毒(Nipah virus)杀死了成百上千头猪,科学家将这场病毒爆发追溯到了蝙蝠身上。“从那时起,研究者们对蝙蝠与病毒的联系就开始产生了兴趣。”现在认为,蝙蝠携带着几种致命的病原体,包括马尔堡病毒和SARS样冠状病毒(SARS-like coronavirus),并通过咬、唾液、粪便或尿液传播病毒。

2002年,SARS(严重急性呼吸综合症)在广东佛山首发,并迅速扩展到中国及全球其它地区,导致774人死亡。在随后的病毒研究中发现,导致SARS的是一种新型冠状病毒,其自然宿主为蝙蝠中的菊头蝠。

2016年10月底,就在距离首次发生SARS地点100多公里远的广东清远,研究人员在四个猪场发现乳猪急性腹泻症,5日龄以下猪仔死亡率高达90%,截止到2017年5月,共造成24693头乳猪死亡。

中国科学院武汉病毒研究所研究员石正丽、军事医学科学院微生物流行病研究所研究员童贻刚、华南农业大学动物科学学院教授马静云以及新加坡Duke-Nus医学院新发传染疾病项目院长王林发及其团队,展开了国际大合作。他们发现导致乳猪大量死亡的是一种名为“SADS-Cov”的新型冠状病毒,这种病毒的自然宿主依然是蝙蝠中的菊头蝠,万幸的是这种病毒目前并不会导致人类患病。

令人警惕的是,SADS和SARS具有诸多相似之处。比如,两者均发生于广东,都由新发冠状病毒引起,源头都是菊头蝠。

但科学家们仍没有确切地知道,蝙蝠如何能够携带如此致命的病毒自己却不患病。因此,美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的病毒特别病原体分支(Viral Special Pathogens Branch)的科学家乔纳森·汤纳(Jonathan Towner)决定调查乌干达地区与马尔堡病毒死亡有关的埃及果蝠群。他到乌干达捕捉未受感染的蝙蝠,并把他们带回了疾病预防控制中心。

在那里,科学家们从单个的蝙蝠体内提取了DNA,并将它送到美国陆军传染病研究所进行初步的基因测序。

基因中的惊喜

02

帕夫洛维奇和来自美国陆军传染病研究所的同事肖恩·洛维特(Sean Lovett),进行了为期两年的艰苦工作收集基因组数据。他们比较了埃及果蝠和其他哺乳动物的基因组,包括了其他几种蝙蝠、人类和荷兰鼠。他们首先从大体上观察,然后特别专注于与哺乳动物免疫系统相关的基因区域。

帕夫洛维奇说:“考虑到蝙蝠的演化历史,我们寻找了比我们预期更大或更小的基因。”他们也寻找了证明“正向选择”的基因,演化进程在种群中推动了新的且有用的遗传变异。

“这使我们找到了一些这种蝙蝠进化得较快的基因,也有许多基因家族比我们想象得要大得多。”

在“比预期大得多”的清单中,排在最上面的两个基因家族是Ⅰ型干扰素基因(type Ⅰ interferon genes)和自然杀伤基因——即“NK”细胞受体。Ⅰ型干扰素基因通常被称为抵御病毒的“第一道防线”,并且与像马尔堡病毒和埃博拉病毒这样的丝状病毒的病程密切相关。

自然杀伤细胞是人体免疫系统的一个重要部分,它能够快速识别被病毒感染的细胞并对其作出反应。帕夫洛维奇说,在埃及果蝠中找到它们很令人惊讶。

“福克斯先前观察了许多蝙蝠基因组,没有发现任何传统的NK细胞受体。”帕夫洛维奇说,“因此,当我们找到这些基因,事实证明了蝙蝠确实有NK细胞受体,埃及果蝠是一种特殊的群体。”

这促使帕夫洛维奇用不同的工具再次观察了先前测序的蝙蝠基因组,同样也发现了自然杀伤细胞受体。

这些初步的结果指出了被开普勒称为来自蝙蝠免疫系统存在“软保护”机制的可能性。“蝙蝠体内的激活和抑制作用比在其他大多数有机生命体中复杂得多。蝙蝠有可能在短期内缓解病毒感染,并试图阻止病毒生长和对身体的全面攻击。这其中发生着许多很有趣的事情。”

研究者们指出,尽管这一发现很有趣,但只是为了更好地了解蝙蝠对致命病毒具备特殊免疫能力的第一步。

“下一步需要弄明白‘这些额外的基因真的在起作用吗?’”正在Elke Mühlberger实验室做细胞系后续工作的微生物学副教授帕夫洛维奇提出了问题,“我想知道拥有这么多额外的基因是否有优势,还是它们只是刚巧存在。”

蝙蝠的病毒“入侵”?

03

除了SARS、乳猪急性腹泻症,近二十年来,很多疾病的暴发都与蝙蝠有关,比如2020年全球爆发的新型冠状病毒肺炎、2014年在西非暴发的埃博拉病毒、1998年马来西亚暴发的尼巴病毒、1997年澳大利亚暴发的梅南高病毒,以及1994年澳大利亚暴发的亨德拉病毒等等。科学家们现在认为在新发现的人类传染性疾病中,有75%来源于其它动物,而蝙蝠被认为是最重要的“病毒库”,目前在蝙蝠体内已经分离出超过80种病毒。

蝙蝠携带的病毒为什么会

“入侵”到人类社会?

04

研究人员认为,一部分原因是蝙蝠的地理分布及其行为特点。蝙蝠是一种分布范围非常广泛的哺乳类动物,除了南北极之外,蝙蝠在世界各地都有分布,大部分蝙蝠种类生活在热带和亚热带地区。在中国,以广东为代表的南方地区是蝙蝠的主要栖息地。而且,在哺乳类动物中有五分之一是蝙蝠,它是除人之外,分布最广的哺乳类。

从理论上来说,野生动物分布范围越广,它对家养动物和人的影响以及风险就越大。”中国科学院武汉病毒研究所研究员石正丽说。随着人类城市化进程加快,人类活动扩张,广泛分布着的蝙蝠与人类社会有了更密切的接触。

在广东发生乳猪急性腹泻症的猪场,研究人员发现这些猪场的位置是在城外,在猪场周围发现有蝙蝠飞翔,而猪场旁边有一些小山丘,这些山丘周围很可能就是蝙蝠的栖息地。研究人员认为,一个很明显的传播途径是蝙蝠的粪便污染了猪场的环境,最后将病毒传播给了猪。

与致命病毒共生

05

蝙蝠体内有如此大量的病毒,并且会给人类和家养动物造成致命的危险,但是它自己仿佛并不受这些病毒的影响。科学家在实验条件下用病毒感染蝙蝠,发现并没有引起明显的临床症状。

蝙蝠的哪些特性使得它总是将病毒传染给人和动物,而自己却安然无恙?新加坡Duke-Nus医学院新发传染疾病项目院长王林发认为,这或许与蝙蝠是唯一一种能够飞行的哺乳动物有关。

“我们现在的研究发现蝙蝠有上亿年的进化来解决它如何适应飞行这个问题,在进化过程中,它有很多系统发生了变化,包括它的防御和免疫系统。”王林发说。“这使得病毒与蝙蝠形成了一种看似共生的关系,互不侵犯。”

中国科学院武汉病毒研究所研究员周鹏也曾经比较了,为什么某些病毒会导致陆地哺乳动物发病而蝙蝠却不发病的原因,试图找出可以对抗病毒的机制。2018年2月,周鹏作为通讯作者在学术期刊《细胞·宿主与微生物》上发表的研究显示,蝙蝠体内一个被称为“干扰素基因刺激蛋白-干扰素”的抗病毒免疫通道受到抑制,这使得蝙蝠刚好能够抵御疾病,却不引发强烈的免疫反应。“野生蝙蝠可能会携带很多病毒,但是它们都维持在一个较低的水平上,”周鹏说,“相比于控制,这种现象更像是共生。”

免疫反应一方面有助于身体抵御病毒等病原体,但是对某种病毒的过度免疫反应可能导致人类及其他哺乳动物发生严重的疾病。

“在我们的研究领域有一句话叫做‘No virus kill us, we kill ourselves’,意思是说,并不是病毒杀了我们,而是我们自己杀了自己。”王林发说,“这也就是说,我们自身的免疫系统,如果反应太强反而会造成疾病。”这对于研发抗击病毒的药物也具有一定的启发,“或许我们不应该制造抗病毒药,而是应该研发不让机体产生过强免疫反应的药物。”

尊重蝙蝠,尊重自然

06

同时,科学家们倡议尊重蝙蝠,而不是灭绝它们。科学家指出蝙蝠对生态很重要,其中食虫的蝙蝠捕食了大量的蚊子。

蝙蝠存在于自然界,无数时间以来,从未灭绝,但由于人类活动范围的扩大,与蝙蝠接触过多,而人类未进化出对抗相应病毒的抗体,由此导致大范围的病毒性“瘟疫”时有发生,该怎样与蝙蝠相处、与自然相处,此次事件过后,应该会有科学家给予我们更好的指导。

自然界如此多的类似蝙蝠的动植物在漫长的环境演变过程中,其体内基因进化出了更多抗病毒的化学成分、物质等,我们何不加以利用,从而更好地解决此类传染性疾病、病毒的问题呢?这个问题值得我们思考,中药就是基于此种方式的天然产物,从中药大数据着手筛选和分析中药,确定其抗病毒化学成分数量和作用,进一步进行实验,相信会减少大量的研究成本和时间。