较真丨新冠病毒的传播为何如此之快?这项最新研究告诉你答案

较真要点:

  • 1 新冠病毒感染人体细胞的前提是其S蛋白与我们细胞表面的受体ACE2结合,这一结论是根据SARS的感染机制推测出来的。最近,来自中国医学科学院病原生物学研究所的一篇研究验证了这一推测。
  • 2 SARS病毒的感染过程需要外源蛋白酶如胰蛋白酶激活,但与SARS不同,即使没有胰蛋白酶,新冠病毒依然可以诱导细胞间的融合,这可能是新冠病毒在宿主体内快速传播的一个因素。
  • 3研究人员通过对恢复期的新冠肺炎患者和SARS患者血清进行交叉免疫,探究了非典的抗体是否可以对新冠病毒感染产生一定的保护作用。结论是非典患者的血清对新冠病毒的交叉免疫保护作用相对有限,目前最紧要的还是加快对新冠病毒疫苗的研发。

查证者:李雷丨中国科学院生物学博士

世界卫生组织的全球每日数据显示,截至2020年4月6日下午5点,新型冠状病毒已经全世界范围内造成超过121万人感染,6万多人死亡。

根据世界卫生组织的数据,2003年爆发的非典型性肺炎(SARS)造成了8096人感染,774人死亡。2012年出现的中东呼吸综合征(MERS)最终造成了2494人感染和858人死亡。而新型冠状病毒的危害已经远超过了同属β冠状病毒家族的上述两种病毒,对全球公共卫生安全造成了极大威胁,这也引发了无数学者们的关切,那就是新型冠状病毒为何会造成如此严重的后果

疫情期间,科学家们对于新型冠状病毒进行了大量研究,从不同角度去探讨了它的传染性和致病性。比如来自北京大学和中国科学院上海巴斯德研究所等机构的科学家们通过对SARS-CoV-2的全基因组分子进化关系进行探究,提出新型冠状病毒已经进化出了L和S两个亚型,而较为年轻的L型相比于较为古老的S型更具有侵略性,可能是新型冠状病毒肆虐的一个重要因素[1]。而上海科技大学—清华大学抗新冠病毒联合攻关团队则成功解析了新型冠状病毒“RdRp(RNA依赖的RNA聚合酶)-nsp7-nsp8复合物”近原子分辨率的三维空间结构[2],为开发针对新冠肺炎的药物奠定了重要基础。西湖大学周强实验室等则对新型冠状病毒表面S蛋白受体结合结构域与细胞表面受体ACE2全长蛋白复合物的三维结构进行分析,解读其感染人体细胞的详细过程[3]。

新型冠状病毒RdRp-nsp7-nsp8聚合酶复合物2.9 分辨率电子显微结构

不过,对于新型冠状病毒在细胞层面的作用机制,目前研究不多。最近,来自中国医学科学院病原生物学研究所的研究人员在Nature Communications杂志上发表了关于SARS-CoV-2入侵细胞的机制研究,题为“Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV”,即“新型冠状病毒(SARS-CoV-2)突触糖蛋白在病毒进入时的特点及其与非典病毒(SARS-CoV )的免疫交叉反应”。这项新研究为我们了解新型冠状病毒的作用机制提供了新的参考。在该文章中,我们也看到了一些值得关注的内容。

一、新型冠状病毒的入侵受体的确是ACE2

病毒属于外来物质,我们的细胞是有能力识别外来物质的,这个识别过程靠的就是遍布于细胞表面的受体,如果受体不能识别那么就会被细胞判定异物从而排斥掉,所以尽管目前世界范围内已经报道了5000种以上的病毒,但是大部分病毒对人类是没有伤害的,因为它们直接被我们的细胞判定为异物而排斥了。

有一些病毒则不一样,它们进化得能够结合我们细胞表面的受体,使得我们的细胞以为它是非异物而发生误判,从而造成感染。比如大家熟悉的艾滋病病毒HIV就可以识别我们的免疫细胞CD4+受体,从而感染人类。对于新型冠状病毒来说,它同样需要受体,而这个受体就是人血管紧张素转化酶2(Human ACE2),而负责与ACE2结合的就是病毒表面的S蛋白。

当然,这个不少人已经熟悉了,因为此前大量的科学研究都提到了这个内容。不过我们忽略了一个事实,那就是ACE2是SARS-CoV-2的受体这个结论主要是依据推测而来。

1月初,新冠病毒的基因序列公布之后,研究人员就发现它和SARS病毒相似度非常高,S蛋白相似度为76%。由于SARS病毒的受体是ACE2,因此推测新冠病毒的受体也是ACE2。但是这毕竟是推测,需要实验证据才能证实。因此在这一篇最新研究中,作者用细胞实验证实了新冠病毒的受体的确是ACE2[4]。

作者进行了一个竞争性抑制实验,目的是来看SARS病毒和新冠病毒到底会不会竞争去结合ACE2受体。结果发现,相比于空白对照(MOCK),新冠病毒和SARS病毒一样,均可以大量结合ACE2,表现为荧光强度增加。

新型冠状病毒可以大量结合ACE2受体

而当把SARS-CoV-2和可溶性的ACE2提前一起孵育后再用其感染细胞,发现其感染能力下降。而且孵育时用的ACE2浓度越高,下降越明显,这说明在其感染细胞前,SARS-Cov-2和可溶性的ACE2已经结合了,感染能力也就随即下降

二、新型冠状病毒在体内传播速度更快的原因

病毒的入侵是一个非常复杂的过程,上面提到的受体识别自然是重中之重,用于细胞分辨敌我,在此基础上,细胞需要把病毒摄入到体内才会进一步导致细胞肆虐,而这其中涉及到了S蛋白介导的内吞过程(endocytosis)。打个比方,如果把细胞比作一栋办公楼,那么受体识别是门禁系统,而内吞过程相当于我们的进门过程。因此,对于新型冠状病毒感染来说,内吞过程也是一个重要的步骤,而对膜融合涉及到的相关蛋白进行研究也是有必要的。

研究发现,胰蛋白酶(Trypsin)能够诱导大的合胞体(病毒感染细胞之后产生的一种病变,指很多个细胞融合在了一起,形成有很多细胞核的巨大细胞)形成,对于病毒入侵很关键,但即使没有胰蛋白酶,新型冠状病毒依然可以在细胞上诱导合胞体形成。也就是意味着,新冠病毒的感染途径无需外源蛋白酶激活,而SARS则不可以。那就是说,新型冠状病毒的S蛋白介导细胞融合时,依赖于受体结合但不依赖于蛋白酶激活,这有可能是病毒在宿主体内快速传播的一个因素

即使不添加胰蛋白酶,新冠病毒依然可以较高的表达

三、非典患者的血清对新型冠状病毒患者的免疫有限

病毒感染后,体内的免疫会发生作用,并产生特异性的记忆免疫,从而在下一次遇到感染的时候可以迅速应对,这也是我们注射疫苗的原理。2003年爆发过SARS病毒引发的非典型性肺炎后来被“扑灭”,这些康复者体内存在一定程度上的抗体。

对于新冠病毒(SARS-CoV-2)和非典病毒(SARS-CoV),目前官方将两者定义为同一类(species),而非典曾经爆发过,因此研究人员也希望探究一下非典的抗体是否可以对新冠病毒感染产生一定的保护作用。

通过对恢复期的新冠肺炎患者和SARS患者血清进行交叉免疫(接种针对特定病原体的疫苗,使机体产生针对另一病原体的免疫力),作者发现,非典患者的血清对新冠病毒的交叉免疫保护作用相对有限

非典的抗体和新冠病毒结合较弱

因此,这也意味着非典痊愈者本身并不见得可以对新冠病毒免疫。事实上,在2004年,我国曾经研发过非典相关疫苗。非典疫情爆发后,科技部组织了科研人员进行疫苗全力攻关,经过大半年的研究,SARS疫苗完成了实验室培养到动物活体实验的过程,并于2004年进入一期临床阶段,结果显示受试者全部产生了抗体,并且没观察到不良反应。此次疫情期间,也有不少人提出过能否使用当年已进入临床试验的疫苗,而这个研究则告诉我们,非典疫苗用于新冠病毒的效果并不好,因此应该加紧对新冠病毒疫苗的研发

事实上,新冠肺炎疫情爆发以来,无论是基于病毒序列还是基于其蛋白水平,或是对新型冠状病毒的细胞水平的研究,都佐证了这个病毒的强大性。人类对抗病毒的经验在不断丰富,相信在科技水平更好的今天,我们一定会研发出针对新型冠状病毒的疫苗,并将其控制住。

本文编辑:ambergchen

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