人类从未在18个月内搞定过一种疫苗,他们能行吗?

强生计划最迟于今年9月启动候选疫苗的I期人体临床研究,大约六周之后,全球4000名临床研究人员就会基于I期数据启动大型II期研究。预计明年初就可以量产。

科技有温度。

文 | 张超

比尔·盖茨,在《华盛顿邮报》的专栏中提出了美国战胜疫情的三步走计划。

《华盛顿邮报》采访盖茨的报道中,盖茨直言不讳,美国已错失先机,但做出重要决定的窗口尚未关闭,接下来应该分三步走:

第一步,进行全国范围内的封锁。目前各州各县零星的封锁方法行不通,这是酿成灾难的关键,病毒可以跟着人们跨州自由旅行。

第二步,新冠检测必须简化更有条理,当前检测太少,花费时间太长,“这意味着我们并不了解实际感染人数,也无法判断病毒的去向和发展趋势。”

美国潜在患者预约检测

第三步,加快以数据为基础的疫苗开发。

盖茨认为,如果科学家的工作顺利,疫苗将在18个月内准备就绪。

美国医药企业的研究人员正在研发疫苗

18个月有多难

自1796年人类接种第一支天花疫苗以来,还没有任何一种疫苗,能在18个月内准备就绪。

而18个月的说法,其实是NIAID(美国国家过敏和传染病研究所)负责人安东尼·福西,向美国公众给出的最后期限。

这个说法,已经遭到了专业人士的强烈抨击。

NIAID(美国国家过敏和传染病研究所)负责人安东尼·福西

“当福西博士说到12-18个月时,我认为那太荒谬了。而且我敢肯定,其实他自己也不这么认为。”轮状病毒疫苗共同发明人保罗·奥菲特博士说。

疫苗的研制,从来不是用月来衡量,正常情况下,至少花上10到15年。

每一种疫苗的诞生,都要经历以下这些阶段:

研究病毒特性、寻找候选疫苗、动物测试、临床试验(通常分三期进行)、监管部门批准、起草用法政策、小规模试产、大规模量产……

这是一个非常漫长的步骤。

奥菲特博士

奥菲特博士是过来人,他参与研发的轮状病毒疫苗,直到2006年才获准量产,整个研制过程长达26年,仅试用期就持续了16年。

2019年11月,埃博拉疫苗通过世卫组织资格预审,获准在高风险国家使用,世卫组织称这是有史以来最快的资格预审过程,但也花了整整5年。

更可怕的是,你永远不知道自己会卡在哪个阶段。

一名实验室技术员正在研究甲型H1N1流感疫苗生产线

就像2003年爆发的SARS,美国的研究团队直到2016年才开发出能应用于临床的候选疫苗,可是那时SARS早已消失,研究经费也随之中断。

奥菲特介绍,即使在法规相对宽松的1960年代,流行性腮腺炎和麻疹的疫苗,也要花上四年才能获批。

福特总统从他的白宫医师威廉·卢卡什(William Lukash)博士那里接种了猪流感疫苗

然而,新冠病毒全球大流行,不但正在夺走大量生命,还严重干扰了正常的经济社会秩序,世界要想恢复到本来的样子,前提就是先获得一种安全有效的疫苗。

人类从未如此迫切需要一种疫苗,因此新冠病毒的候选疫苗才能一次次刷新历史。

根据世卫组织(WHO)的说法,目前已经有50多种候选疫苗用于临床评估,至少已经有两项临床试验正在进行。

要在18个月内完成目标,各方都在不惜一切代价,推动创新的技术和方案。

新疫苗最快秋天面世

3月16日,抢在和中国康希诺生物同一天,Moderna在美国率先开展了新冠疫苗的小型临床试验。

这是第一个由美国联邦政府资助的试验,目前有四十五名志愿者参加,而且研究人员首次对动物和人类进行并行而不是顺序的测试。

mRNA-1273疫苗动物试验和人体试验并行

这种被称为mRNA-1273的候选疫苗,创造了一项世界纪录,在获得中国提供的新冠病毒完整基因组后,Moderna只用了64天就将疫苗推入了临床试验。

mRNA-1273疫苗人体试验有45名18-55岁的志愿者参加

先前的疫苗开发记录,也是由Moderna在2015年创下,当时他们花了190天开发出可行的寨卡病毒疫苗,然而疫情在展开临床试验之前就消失了。

Moderna开发的疫苗,是一种全新的信使RNA疫苗。

mRNA疫苗注射

传统疫苗,通常是通过制造一种减毒或灭活的病毒,触发人体产生免疫反应,从而产生针对该病毒的抗体。

生产这种疫苗,为确保安全有效,需要对病毒进行复杂的定制和修补,最快也要花上几个月。

信使RNA疫苗不使用活病毒的任何部分,而是直接将携带新冠病毒刺突蛋白信息的信使RNA片段注入人体,让人体细胞产生由该信使RNA编码的刺突蛋白,就像传统疫苗一样,这也会触发人体对这种病毒蛋白产生免疫反应。

mRNA疫苗注射后,人体细胞产生刺突蛋白,触发免疫反应

从本质上讲,这种疫苗就像把疫苗工厂搬入了人体细胞。

Moderna预计可以在12到18个月内推出首个市售疫苗,但是3月23日的公司备案文件显示,“在紧急情况下,有可能在2020年秋季为某些人提供疫苗,其中包括医护人员。”

马萨诸塞州剑桥市的Moderna实验室

辉瑞也与德国生物技术公司BioNTech展开合作,希望能在本月晚些时候将一种RNA疫苗用于临床试验。

值得一提的是,目前全世界还没有一种mRNA疫苗达到III期临床试验,更不用说已被批准使用。

Moderna公司的实验室内

但是,德国的CureVac公司曾经表示,与传统疫苗相比,生产mRNA疫苗可能要容易得多。该公司的狂犬病mRNA候选疫苗,只需要一微克就能显示出很强的免疫反应,这意味着1克疫苗可用于接种100万人,传统疫苗永远无法达到这种效率。

德国生物制药公司CureVac的员工Philipp Hoffmann在图宾根的一家实验室演示了一种针对冠状病毒(COVID-19)疾病的疫苗的研究工作流程

创新疫苗背后有盖茨的影子

4月6日,Inovio的候选疫苗也开始了40人规模的临床试验,原本,这次试验打算放到今年夏天开始。

Inovio首席研究员凯特·布罗德里克说,通常第一阶段人体试验需要一年,但是他们会在几个月后检查数据,以要求监管机构特批进入第二阶段。

Inovio公司

DNA疫苗,是一种将抗原基因序列插入到真核细胞表达载体中,经过发酵、提取和纯化制成的疫苗。

相比mRNA疫苗,DNA疫苗技术起步较早,较为成熟,安全性也更高。

Inovio具有全球领先的DNA疫苗大规模生产制备技术,也是全球唯一一家具有中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒二期疫苗的公司,他们的中东呼吸综合征DNA疫苗,在1期人体试验阶段中,目标产生抗体的数量和免疫反应的持续时间都十分优秀。

Inovio公司的研究人员

Moderna和Inovio,都是利用生物技术创新疫苗研发的初创公司,值得一提的是,他们研发新冠疫苗的部分资金,都来自一家叫做CEPI(流行病防范创新联盟)的机构。

CEPI是一个非营利性组织,旨在资助和协调新兴传染病的疫苗研发,并确保公平的全球获取。

目前为止,CEPI已为Moderna、Inovio和其他六家公司的新冠疫苗开发投资了近3000万美元。

詹妮弗·哈勒(Jennifer Haller)首次接受了由生物技术公司Moderna生产的针对大流行性冠状病毒的mRNA疫苗

CEPI明确表示,希望通过并行而不是串行的方式,来压缩疫苗研发整体时间表。他们会在审查八种候选疫苗第一阶段人体试验数据和动物模型数据之后,将其中六种转移到更大的安全性研究中,再得出三个值得进行大规模功效试验的研究,他们已经为该试验招募了近5000名参与者。

CEPI的主要资助者,就是比尔及梅琳达·盖茨基金会。

3月23日,研究人员在丹麦的哥本哈根大学研究实验室研究针对新型冠状病毒的疫苗

辉瑞将合并临床试验三阶段

辉瑞和强生这样的美国制药巨头,虽然无法像Moderna一样快速进入临床试验阶段,但他们正在尝试创新组织方案,准备缩短从临床试验到大规模量产的流程。

通常,候选疫苗的临床试验分为三个阶段。

第一阶段,通常持续6个月,接种规模在20至100人左右。该阶段的重点是确保疫苗安全性,确认是否存在不良反应。

第一阶段试验

第二阶段,通常持续6-12个月,接种规模增加到数百人,包括更多的高风险人群。除了继续监控安全性外,研究人员还会确定疫苗是否会产生免疫系统反应。

第二阶段试验

第三阶段,通常持续1-3年,会涉及成千上万的患者,这个阶段会进一步确定疫苗的安全性和有效性。

第三阶段试验

依次从小型安全性研究过渡到越来越大的功效试验,这是业内公认安全的做法。

但是为了抢回时间,辉瑞正在考虑一项同时包含三个阶段的临床试验,希望与监管机构实时共享传回的试验数据,以便就如何进行做出更快的决策,以不断扩大试验规模。

辉瑞和其他药企建立疫苗合作伙伴关系

辉瑞疫苗研发主管凯瑟琳·詹森说:“由于这场危机,我们建议从根本上改变我们的研发方式。”

新冠疫苗的另一个挑战是扩大生产。因为它需要满足全球数十亿人的接种需求。

辉瑞已经开始计划投资美国和海外的制造能力,有望在疫苗奏效时可以随时扩大到每年数亿剂的产量。

强生要造10亿剂不赚钱的疫苗

3月30日,强生也宣布了一项可能耗资10亿美元的新冠疫苗项目。

强生首席科学官保罗·斯托菲尔斯博士说,因为强生在艾滋病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒等疫苗方面都有研究,因此研发新冠疫苗并非难事。在前期的动物实验中,强生已经发现候选疫苗可以产生非常强的抗体。

强生首席科学官保罗·斯托菲尔斯博士在谈疫苗研发

考虑到时间紧迫性,强生计划最迟于今年9月启动候选疫苗的I期人体临床研究,大约六周之后,全球4000名临床研究人员就会基于I期数据启动大型II期研究。预计明年初就可以量产。

而且,强生还在争取新冠疫苗在完全获批前能用于同情给药。

斯托菲尔斯博士称,这是一个“两步走”的方案,“可以一方面继续临床试验,一方面根据实际情况和I期数据进行紧急用药。”

斯托菲尔斯博士接受CNBC连线采访关于疫苗的情况

最重要的是,强生将以非盈利的形式为全世界提供这款疫苗。

斯托菲尔斯博士说,首要目标是完成10亿剂疫苗的生产,强生与美国生物医学高级研究开发局(BARDA)为此共同承诺投入超10亿美元。

目前,强生已经拥有一套功能齐全的疫苗生产设施,每年可以生产3亿剂疫苗,他们正在美国建设的第二座设施,将于今年年底准备就绪。

斯托菲尔斯博士和强生的研究人员

强生还在和世界各地的疫苗公司谈判,让更多有能力的公司以合作伙伴的身份参与疫苗生产,以尽快实现产出10亿剂疫苗的目标。

“强生已经跟美国和欧洲的监管机构讨论过这个问题,希望用最快最好的方法推出不赚钱的疫苗,首先保证医护人员等高危人群使用。”斯托菲尔斯博士强调,这是强生历史上最大的尝试之一,可以为世界带来改变。

强生公司

Moderna主席阿费扬预计,强生也可能成功开发出一种有效疫苗,“我们希望每个人都能成功,因为全球范围内对这类干预措施的需求,远远超过了任何一家公司所能提供的。”

各方都在烧钱抢时间

为了尽快大规模量产一种有效安全的新冠疫苗,各方都采取了一些不惜一切代价抢时间的超常规手段。

安东尼·福西在3月26日的白宫简报中重申了18个月的时间表,并说他计划通过一种财务赌博来加快这一过程:鼓励公司在证明疫苗有效之前就开始生产。

2020年3月16日,在西雅图的Kaiser Permanente华盛顿健康研究所,一名患者在针对Covid-19的潜在疫苗的第一阶段安全性研究临床试验中接受注射治疗

“因为一旦知道它能见效,我们不可能说,‘太好了,现在,给我六个月的时间来生产它。’”福西说,联邦政府将帮他买单,“我们已经向一些公司投入了数亿美元来尝试生产疫苗。我现在会毫不犹豫地这样做。”

更疯狂的人,是比尔盖茨。

上周五,盖茨告诉《每日秀》主持人特雷弗·诺亚(崔娃),他的比尔及梅琳达·盖茨基金会,已经为7种最有希望的疫苗候选者投下了数十亿美元,尽管最终可能只有1-2款疫苗成功,但他仍然为7款疫苗生产提供了建厂资金,因为只有这样,才不会浪费时间去重新筛选疫苗。

盖茨基金会为7款疫苗生产提供了建厂资金

盖茨说,现在投资数十亿美元,可以预防今后几万亿美元的经济灾难,这大约是投资回报的1000倍。

“这会花钱,但会节省时间。现在,时间对我们不利。”盖茨说,“即便我不是数学家,也知道这很值得。”

盖茨认为投资数十亿美元研发疫苗是值得的

疫情压力激发美国创新

为了战胜新冠病毒,比尔盖茨和那些疫苗公司已经竭尽所能。

也有很多美国公司正在不惜一切代价创新手段,只为赢得一个奇迹。

比如雅培制药,他们研发了最具革命性的新冠病毒检测技术,只需借助棉签和一套能够随身携带的检测设备,就可以在短短5分钟内给出阳性结果,13分钟内给出阴性结果,并能保证每天5万份的检测能力。

雅培的快速试剂盒正在部署到美国各地

这项成本低廉、随时随地可以进行快速检测的技术,一经FDA批准,就被特朗普带上了白宫新闻发布会。

还有特斯拉,4月6日发布了一台完全原创的呼吸机,创新之处在于使用了大量特斯拉汽车现成的零件,完全不会挤占现有呼吸机的供应链。

呼吸机设计图,橙色的都是特斯拉零件

呼吸机中使用的特斯拉Model 3组件

美国医疗器械巨头美敦力,已经将高性能PB 980呼吸机的产能提高了40%以上,并有望最终把呼吸机的产能提高一倍以上,当他们发现自己仍然无法满足医院需求时,作出了一个伟大的决定——向全球共享了PB 560呼吸机的全套知识产权。

美敦力官网上的公告

为什么是PB 560?美敦力有自己的考量。这款呼吸机在2010年推出,畅销全球35个国家,有安全使用的口碑,而且它很轻巧,便于在医院和家庭中移动安装。

美敦力的研发人员(画面右侧)

最重要的是,新款呼吸机需要专业供应商的1500多种组件,而PB 560可以使用简单组件。

富士康已经宣布,其威斯康星州工厂将在未来四到六周内根据PB 560设计制造呼吸机。

美敦力PB 560呼吸机

面对危局,美国卫生专家们已经发出呼吁,让科学家而不是政治家来做疫情发言人。

2009年H1N1流感爆发期间,CDC(美国疾控中心)平均每天向公众作61次简报。

在当前的新冠疫情中,CDC自3月9日以来,还未举行过一次新闻发布会。

“政客们总是希望承诺太多,那么最终就有可能无法兑现承诺。”范德比尔特大学的传染病学权威威廉·沙夫纳说:“你应该换一种方式,低承诺和超额兑现,那你就是英雄了。”

参考资料:

Washington Post:Bill Gates: Here’s how to make up for lost time on covid-19

Tech Crunch:Medtronic is sharing its portable ventilator design specifications and code for free to all

Sky News:Coronavirus: Johnson & Johnson vows to make 'not-for-profit' vaccine

KIRO 7:Bill Gates says foundation will invest billions in fight to stop COVID-19

The Verge:Tesla previews ventilator powered by Model 3 tech

Politi fact:The race to create a coronavirus vaccine: A primer

CNN:The timetable for a coronavirus vaccine is 18 months. Experts say that's risky

Science:With record-setting speed, vaccinemakers take their first shots at the new coronavirus

Insider:How do vaccines work? The scientific process behind how vaccines are made

Bloomberg:Everything Must Go Right for Big Pharma’s Bet on a Fast Vaccine