“中国方案”实现全球三阴性乳腺癌辅助治疗新突破

导语：专访复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科李俊杰教授。

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师，医学博士。2008年毕业于复旦大学临床医学七年制专业，2012年获得肿瘤科主治医师资格并担任乳腺外科主治医师。后至美国麻省总院进行乳腺癌临床专科进修学习，专注于乳腺癌的临床和基础研究，熟练掌握乳腺常规手术技巧、乳腺癌早期诊断及综合治疗策略，参与多项国际、国内多中心临床试验，在SCI及国内核心期刊发表论文10余篇，并参与十余本乳腺肿瘤相关书籍的编写。现任中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员、中华医学会乳腺肿瘤学组青委、上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委及秘书长、JCO中文版青年专家、中华乳腺病杂志中青年编委等职务。

近期，肿瘤领域顶级期刊Journal of Clinical Oncology（以下简称：JCO，IF= 28）发表一项来自中国的CBCSG010临床试验结果，这也是中国乳腺癌辅助治疗研究领域首个登顶JCO的临床研究。梅斯医学特此采访了该研究报告的第一作者，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科李俊杰教授。

采访约在复旦大学附属肿瘤医院徐汇院区的门诊大楼。尽管有新冠疫情的影响，前来医院就诊的患者依然排起长龙，挤满了门诊大厅。我们约定的采访时间和正常的午餐时间早已过去，然而李俊杰教授的患者始终络绎不绝。直到耐心地诊疗完上午的最后一个患者，抓住忙碌之余短暂的间隙，李俊杰教授给我们解读了研究报告，回顾十年研究的历程，并展望未来。

作为乳腺癌中最“毒”的一种亚型，三阴性乳腺癌在所有乳腺癌中占比达到15%-20%，其恶性程度在所有乳腺癌亚型中也最高。由于三阴性乳腺癌的三个重要基因：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2均表达为阴性，致使内分泌治疗或抗HER2靶向治疗的方案对之疗效甚微。

目前临床实践中，化疗仍然是三阴性乳腺癌的主要治疗方式。特别是在早期三阴性乳腺癌患者接受手术治疗后，以蒽环类化疗药物和紫杉醇类化疗药物为基础的辅助化疗是其标准的治疗方案。虽然在三阴性乳腺癌的治疗过程中，标准的辅助化疗方案经过多种临床试验验证了其有效性。然而，由于三阴性乳腺癌复杂的异质性，接受此类传统化疗方案的患者5年无病生存率仍然长期徘徊在80%左右。

为破解困局，医学专家们展开各种尝试。一部分临床研究尝试调整蒽环和紫杉类药物的剂量梯度，探索密集方案的疗效优化；还有一部分临床研究探索在蒽环和紫杉类基础上联合其他药物，如卡培他滨，来改善三阴性乳腺癌患者的治疗效果。然而卡培他滨具体的配伍方式和用药策略仍未确认。

左起：李俊杰教授 邵志敏教授

为验证卡培他滨联合蒽环类、紫杉醇类化疗药物的方案辅助治疗三阴性乳腺癌的治疗疗效，在复旦大学附属肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任、复旦大学肿瘤研究所所长邵志敏教授牵头下，中国乳腺癌协作组（CBCSG）开展了全国多中心、随机、III期、前瞻性的临床研究。在患者的辅助治疗中评估卡培他滨与蒽环、紫杉联合使用的策略，观察其能否改善患者预后，并评估该方案的安全性。

CBCSG010临床研究方案从2011年开始方案设计，2012年启动招募，2013年完成入组。在这项中位随访超过5年的研究中，邵志敏教授团队在全国35家中心累计筛选了636例患者，最终成功入组并接受治疗的患者有585例，其中297例患者使用了联合卡培他滨的化疗方案。研究者通过持续的随访获取患者的生存情况。

试验组治疗采用XT—XEC方案（卡培他滨联合多西他赛序贯卡培他滨联合表柔比星联合环磷酰胺，每21天1周期，各3周期），其中卡培他滨每日2次连用2周休息1周。对照组采用的是标准的T—FEC（多西他赛序贯氟尿嘧啶联合表柔比星联合环磷酰胺，各3周期）的方案。这项研究非常关注联合卡培他滨是否会影响治疗的整体安全性，其它同类研究中卡培他滨剂量只有900 mg/m2，由于考虑到亚洲人群对卡培他滨有更好的耐受性，这项研究中卡培他滨起始剂量是1000 mg/m2，同时设计了降阶梯治疗策略，如果出现卡培他滨不能耐受的毒副作用时，剂量可以下调至900 mg/m2、825 mg/m2，甚至750 mg/m2，结果39%的患者卡培他滨减剂量，这些减量患者对900 mg/m2，825 mg/m2剂量耐受良好，仅有7例患者的剂量小于750 mg/m2。

研究结果证实，联合卡培他滨治疗的XT-XEC方案较传统方案，显著提高早期三阴性乳腺癌患者的无病生存，5年无病生存率（DFS）从80.4%提高到86.3%，提升了6个百分点；降低34%的事件风险，其中降低复发风险（RFS）41%，降低远处转移风险（DDFS）37%；总生存率（OS）由对照组的5年90%增加到研究组的93%，极大改善了三阴性乳腺癌的预后。

针对整体乳腺癌人群的FINXX研究中发现仅三阴性乳腺癌的患者，联合使用卡培他滨可以改善预后，而CREATE-X研究发现新辅助治疗使用蒽环类和紫杉类药物的non-pCR患者，再使用单药的卡培他滨进行序贯治疗，可以改善预后。随后进行的CIBOMA临床试验，针对三阴性乳腺癌患者，蒽环类和紫杉类药物新辅助抑或辅助化疗结束后序贯卡培他滨，并不能改善三阴性乳腺癌预后。因此，当前临床的困惑在于卡培他滨的预后改善是否必须经过新辅助治疗的筛选，以及单药序贯还是联合治疗更为获益？CBCSG010成为全球唯一一个针对三阴性乳腺癌，使用蒽环类和紫杉类药物辅助治疗的同时联合卡培他滨后能够增效的临床试验。

CBCSG010研究的主要研究结果，由李俊杰教授于2019年12月在世界乳腺癌研究领域的最高级别圣安东尼奥大会（SABCS）上作为大会主题发言予以公布，随即引起了国内外同行的广泛关注和认可。

回顾这项历经十年的研究，李俊杰教授有些感慨，35家中心的中国临床研究者为这项研究付出艰辛的努力，在研究试验过程中有很多细节要关注。例如，2011年最初设计研究时计划招募520例患者，经过两次设计调整之后，将招募人数扩增到了636例，以确保足够样本量患者的有效入组以及试验的效能。考虑三阴性患者术后2-3年之内复发风险最高，而在术后超过5年复发风险又显著降低，在确保检测效能的基础上将研究更改为时间驱动。同时，为了确保用药的规范性，协作组每三个月到半年定期召开一次全国研究者会议，不定期召开协调会，规范用药记录、随访记录，做好不良事件的防范和处理。此外，临床研究、统计学等多学科联合驱动，保障研究设计理念和治疗策略的良好执行。

“JCO投稿的过程也非常难忘，期刊严谨的学术态度让我印象深刻。”李俊杰教授说。“JCO投稿一次命中，但第一轮修改意见JCO主编提出了四十余个问题。我们整个团队花了两个月时间针对问题认真地做了研究，提交了数十页的回复，结果第二轮修改意见很快就通过了。和高手交流的过程也是最好的学习机会。”

作为一项由中国临床研究者自主发起的临床研究试验，其目的就是解决临床实践中最急需的问题。CBCSG010研究为三阴性乳腺癌的辅助化疗增加了治疗策略和优选治疗方案，不仅为研究者增添了信心，更为患者增添了希望。

在临床实践应用中，如果患者新辅助治疗后没有获得pCR，可以按照CREATE-X研究模式进行卡培他滨辅助强化治疗，如果三阴性乳腺癌直接手术，可以采用剂量密集的化疗方案，也可以按照CBCSG 010研究模式，在蒽环类和紫杉类药物基础上联合卡培他滨治疗，增效的同时也确保了治疗的耐受性，满足了临床实际工作中的不同需求。李俊杰教授表示，就他个人而言，对于可手术乳腺癌患者，特别是肿瘤负荷≤T2N1的患者，直接进行手术治疗，术后如果确认为三阴性乳腺癌，就可在辅助治疗中加用卡培他滨；对于肿瘤负荷更大的三阴性乳腺癌（肿瘤负荷＞T2N1）或者有降阶梯手术需求的患者（拟保乳保腋窝患者），会选择新辅助治疗，术后对没有pCR的患者进行辅助强化治疗。

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2019年3月，邵志敏教授团队在Cancer Cell杂志发表研究论文，该研究基于对465例原发性三阴性乳腺癌患者临床数据、基因组数据和转录组学数据的全面分析，提出了三阴性乳腺癌的“复旦分型”，即分为四种基于转录组的亚型：腔面雄激素受体型、免疫调节型、基底样免疫抑制型、间充质型，并且在每个亚型中鉴定出推定的治疗靶标或生物标志物。

这项研究为最终找到三阴性乳腺癌的治疗靶标指明了方向，也为最终攻克三阴性乳腺癌，尤其是治疗中国人的三阴性乳腺癌带来了巨大的希望。该研究也将与CBCSG010研究“携手”，以获得更多突破。

据透露，在晚期的三阴性乳腺癌中，发现对于免疫调节型患者（PD-L1阳性），在一线治疗时使用化疗联合PD-L1单抗可以显著改善预后，因此，对于三阴性乳腺癌患者，通过免疫调节药物对早期治疗方案进行优化以取得更好地预后，是目前比较有前景的研究点。在新辅助治疗阶段，复旦大学附属肿瘤医院也在展开相应的临床试验，以观察在常规化疗疗效欠佳时，增加免疫或靶向治疗是否能提高患者病理学完全缓解率（pCR），同时，国际上针对三阴性乳腺癌患者，采取在辅助治疗结束后再使用1～2年的PD-1／PD-L1免疫检查点抑制剂的研究，以观察能否改善三阴性乳腺癌患者预后。总之，随着对三阴性乳腺癌异质性的认识，对亚型进行更加清晰的划分，予以对症性的治疗，一定能在未来更好的指导临床实践。

除了临床和科研的工作以外，李俊杰教授还身兼中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员、中华医学会乳腺肿瘤学组青年委员等职务。采访最后，对于青年乳腺癌医生的成长，李俊杰教授分享了几条宝贵的经验。其一，在做强本专业的知识和技能基础上，要举一反三、触类旁通，比如外科、新辅助治疗、统计学等多学科融合，多项研究滚动开展；其二，要用发展的眼光做科研，每项研究至少要有三到五年的计划，关注全球前沿，将临床诊疗实践和临床研究设计相结合；其三，充分利用科室平台进行交流。比如复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌科室每年都会开展科研头脑风暴，集思广益鼓励创新；在肿瘤领域，除了美国临床肿瘤学会、圣安东尼奥乳腺癌研讨会等，每年在上海也会举办国际乳腺癌论坛，汇聚全球乳腺癌专家，是开拓视野和思想碰撞的好机会，抓住一切可能的机会去实践和成长。

来源：梅斯医学