北大携手多家单位研制新冠强效药 中和抗体成药有望

5月18日,《细胞》在线发表北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心谢晓亮课题组与合作团队的文章,公布了其新型冠状病毒强效药研究的最新重要进展。谢晓亮团队领衔多家合作单位利用高通量单细胞测序技术,从新冠肺炎康复期患者血浆中成功筛选出多个高活性中和抗体。中和抗体由人体免疫系统产生,可以有效阻止病毒感染细胞。目前,动物实验已证明该团队的中和抗体有望成为治疗新冠肺炎强效药,同时也可提供短期预防。这是科学抗疫的一个重要阶段性胜利。

谢晓亮团队与北京佑安医院、中国医学科学院医学实验动物研究所、军事医学研究院微生物流行病研究所、北京义翘神州科技股份有限公司、上海药明生物技术有限公司、北京丹序药业有限公司等单位今年1月27日开始联合攻关。该项研究受到北京市委市政府、国家科技部、教育部和北京市科委等单位的大力支持。

治疗新冠肺炎亟需强效药物。但目前已被证实有效的两种治疗方法中,小分子药物只是旧药新用,针对性不足,目前疗效有限;血浆疗法虽成效显著,但由于血浆来源有限,不能广泛使用。血浆疗法的有效成份是特异性强的中和抗体。抗体药物是一种大分子药物,已经成功应用于艾滋病、埃博拉、中东呼吸综合征等疾病,但以往开发耗时太长,需要几个月甚至几年;而利用高通量单细胞测序技术在康复期病人血液中寻找中和抗体,可以将寻找时间从年缩短到月,效率大幅提升。

谢晓亮团队利用其在单细胞基因组学的专长,联合佑安医院,从60位康复期病人身上筛选出8558种病毒蛋白结合抗体序列,成功找出14株高活性的中和抗体。其中编号为BD-368-2的抗体表现突出,在假病毒实验中的半抑制浓度(IC50)达到1.2 ng/mL (8pM);在军事医学研究院P3实验室进行的真病毒实验中,IC50达到15 ng/mL (100pM)。

近日完成的中和抗体体内抗病毒实验已经证实,利用中国医学科学院医学实验动物研究所秦川教授团队的hACE2转基因小鼠模型,感染SARS-Cov-2后给予BD-368-2的治疗使病毒载量下降2400倍。而注射BD-368-2后可完全抑制小鼠模型的病毒感染,达到预防效果。

研究团队的结构生物学家苏晓东、肖俊宇及其课题组还利用冷冻电镜(Cryo EM)得到新冠病毒Spike三聚体与中和抗体的高分辨率3.8 三维结构密度图。数据显示,抗原上的中和抗体表位与ACE2的结合位点重合,从而揭示出中和作用的结构基础。另外他们还发现,利用抗体序列推算出的抗体与SARS病毒中和抗体在结构上的相似性筛选新冠病毒中和抗体,可大幅提高筛选效率。

文章指出,遴选出的中和抗体有治疗和短期预防两大应用。目前,谢晓亮团队及其合作者正积极推进临床实验,对成药充满信心。谢晓亮表示:“假使疫情冬天反复,我们的中和抗体届时可能已经问世”。药明生物正在为临床实验生产GMP级的药物,预计七月完成。由于国内病人数量很少,临床实验将在北京丹序药业有限公司协调下,在澳大利亚等国家进行。

文/北京青年报记者 雷嘉编辑/李晓萌