中国科研团队发现新冠病毒RBD人源单抗，会是救世良方吗？

来自中国首都医科大学、中国科学院微生物研究所、中国科学院天津工业生物技术研究所、深圳市第三人民医院等多家单位发表的一篇Science文章，《A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2》，文章报告了他们发现了两种可有效阻断新冠病毒感染的人源单克隆抗体，有望用于抗新冠药物和疫苗的研发。

从论文整体论证来看，科研团队从新冠患者的B细胞中找到了一种可以高效阻止病毒和ACE2蛋白结合的人源单克隆抗体，这为开发疫苗做指导性工作，以及开发直接治疗的药物，或者新型的检测手段都提供了新的方法和思路。

同时我也发现，美国洛克菲勒大学与其他几家艾滋病的研究团队，也从患者新冠肺炎的患者体内寻找到了一种具有有效抗病毒活性的稀有但反复出现的RBD特异性抗体。方法与中国团队类似，感兴趣的也可以去看看这篇论文。

两篇论文的研究方向类似，但研究方法不同。美国团队更多的是采用在新冠肺炎的病人体内的众多抗体分析筛选一种针对RBD区域的有效抗体，而中国团队则是在新冠肺炎病人的B细胞中认为的制造对RBD区域有效的抗体。

我把最后的结论复制到前边来做个注释：

在动物或者细胞阶段有效，到人体不一定有效，这是所有药物都面临的问题，哪怕是人源单抗也一样。

即便有效，从验证，到临床过程都需要非常久的时间，一时间是赶不上的。

因为技术和生产工艺的问题，价格大概率不会便宜，我就没见过一个便宜的单抗药。

今天主要来看看中国科研团队的成果。毕竟这篇都发了Science，美国的那篇还在预印本上。

这项研究一经发表，获得了国内媒体的高度重视，新华社还专门做了一个海报。

那么我们来看看，这个可以阻断新冠病毒感染的人员单克隆抗体，是个啥？

抗体是由淋巴B细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个淋巴B细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体（McAb）,简称单抗。

其实单抗就是我们平时说的人体免疫系统产生的特异性抗体，来阻止病毒和细胞结合，以及帮助消灭病毒等等。

而针对于RBD的单抗又是啥呢？

我们知道新冠病毒是靠它的王冠上的突刺蛋白（S蛋白）与人体细胞的ACE2受体结合，在实际结合中并不是简单的S蛋白的突刺插到ACE2上这么粗暴，而是S蛋白会被宿主蛋白酶裂解成S1亚基和S2亚基，S1和S2会和受体的结合膜融合，其中S1里包含着受体结合域（RBD），这个RBD才是真正的，与ACE2结合的关键核心所在。所以针对RBD的抗体才是众多对新冠病毒有效抗体里的，效率最高的那种。

老读者可能还有印象，2个月前，我就写过一篇关于单抗药物研发的文章，感兴趣的可以去看看。

当时是中国的一个在荷兰的分支研究机构，在做SARS抗体研究的时候意外发现，竟然有一些抗SARS的抗体对新冠病毒同样生效。

那么这次的研究团队，中国的科研团队，在新冠病毒患者的外周血里的单核细胞（PBMC）中，分离出特定的单记忆B细胞，然后用新冠病毒的RBD蛋白作为诱导方式，然后扩增到特定的载体中来生成IgG的抗体，同时为了验证抗体的效果，把对应的生成基因转染到293系细胞里来批量生成单抗。

然后通过生物层干涉术（BLI）筛选上清液与RBD的结合发现，来自四种不同抗体（B5，B38，H2和H4）的上清液与COVID-19病毒RBD结合，但与SARS-CoV RBD不结合，表明两个RBD的表位在免疫学上是不同的。

但是这个结论吧，就跟我前边分析的哪个论文有一定的冲突性，因为前篇论文里，科研团队真的找到了同时对SARS和新冠病毒生效的抗体。我的理解是，应该是生效的位点不同。因为这次寻找的是专门和RBD蛋白结合的抗体。也就是我们常说的新冠病毒的突刺蛋白S蛋白的结合区域。而上篇论文中寻找的是，对SARS病毒和新冠病毒同时生效的抗体。

新冠病毒特异性中和抗体的表征

接下来的研究团队运用表面等离振子共振（SPR）技术，通过结合动力学分析，计算这四种抗体与COVID-19病毒RBD结合的四种抗体的解离常数（Kd）为10-7至10-9M。

研究团队还对这四种针对COVID-19病毒的抗体的中和活性进行了验证。它们均表现出中和活性。其中B38和H4即使在较高滴度的病毒存在下也表现出协同中和能力。

人话版就是，根据以上两种分析，B38和H4这两种抗体与病毒结合的很牢固，同时在不同病毒的浓度下都有较好的生效情况，可用性很高。

接下来研究团队在小鼠身上对这两种抗体进行了测试。

为了探索B38和H4在体内抵抗COVID-19病毒攻击的保护功效，先让病毒感染小鼠，然后在12小时候向小鼠注射B38或者H4抗体来监测效果。

与PBS对照组和H4组相比，B38组的体重缓慢下降并在感染后第3天恢复（A）。肺中病毒RNA拷贝的数量也以显著降低测量。B38组和H4组的RNA拷贝均显着低于PBS组，分别降低了32.8％和26％（B）。这些结果显示出与抗体的中和能力相同的趋势。

组织病理学检查表明，在PBS对照组的小鼠中可观察到严重的支气管肺炎和间质性肺炎，水肿和支气管上皮细胞脱落，肺泡腔内淋巴细胞浸润（C和F）。在H4组中观察到轻度支气管肺炎（E和H），而在B38组中未观察到病变（D和G）。

也就是说，H4抗体减轻了发病程度，而B38抗体抑制住了病毒的感染情况。这从动物实验的角度来看，效果还是不错的。

最后论文从蛋白的空间结构来，B38结合形式和hACE2结合形式的RBD没有显着的构象变化，Cα均方根偏差（RMSD）为0.489Å（对于194个原子）。进一步的分析表明，RBD的21个氨基酸中有18个参与了B38和ACE2的结合（图D），从这里可以看出为什么B38的效果会这么好。因为很像真正的ACE2的受体。

但是最后说一下，不管是中国团队的发现还是美国团队的发现，都存在单抗的老问题。这个我在以前的文章也提过。

1.在动物或者细胞阶段有效，到人体不一定有效，这是所有药物都面临的问题，哪怕是人源单抗也一样。

2.即便有效，从验证，到临床过程都需要非常久的时间，一时间是赶不上的。

3.因为技术和生产工艺的问题，价格大概率不会便宜，我就没见过一个便宜的单抗药。