卡介苗能够抵御新冠病毒感染吗？未必！
5月4日，在南非开普敦，一名志愿者参与卡介苗临床试验时抽血。（新华社/法新/图）
上世纪80年代，风靡亚洲的日剧《血疑》有这样一个片段：女主人公不幸患上白血病，医生养父想用一切办法救治她，其中就提到了“卡介苗”这种可能的治疗手段。卡介苗是否真的如“全能疫苗”一样对于多种疾病都有神奇预防作用？
卡介苗（Bacillus Calmette Guerin，又称BCG）对很多国人来说并不陌生。这种用于预防结核病的疫苗常常被称为“出生第一针”。很多人胳膊上的小疤痕，即是小时候接种卡介苗留下的。
卡介苗由活性减弱的牛分枝杆菌菌株制成，即引起结核病的结核分枝杆菌的近亲。作为唯一用于临床的预防结核病（TB）的疫苗 ，从1921年在法国巴斯德研究所被研制完成起，已经有了一百年的历史。
近日，有多篇研究指出推行强制接种卡介苗政策的地区新冠肺炎患病人数较少，而且病死率也相对较低。卡介苗接种率与新冠肺炎致病率的相关性引起了多国学者的注意和讨论，这一统计意义上的相关性的背后是否存在确定的因果关系？是否存在可以解释的生物学机制？
截至目前，据美国临床试验数据库(ClinicalTrials.gov)统计，已有12项相关临床实验在美国、德国、法国、荷兰、澳大利亚、埃及、巴西、突尼斯、南非、哥伦比亚等10个国家开展第三、第四阶段研究。这些研究预计共招募2万名以上存在新冠病毒感染高风险的医护人员进行随机双盲实验，验证卡介苗是否能对保护医务工作者免受新冠病毒感染起到一定作用。
在安全性上，与其他新近研制的疫苗相比，有着全球数十亿接种者的“百年”卡介苗似乎更胜一筹。不过，在对于新冠疫情的防控上，卡介苗到底有没有作用仍然需要更多研究一步步验证。
为何想到卡介苗？
一般来说，一种疫苗会帮助人体产生针对目标病原体的特异性免疫反应，比如形成抗体与某种特定病毒结合并中和，而对其他病毒及病原体来说并没有抑制作用。例如接种水痘疫苗可产生水痘抗体，接种乙肝疫苗可产生乙肝抗体。
然而除了对肺结核病的预防作用外，卡介苗的“非特异性免疫反应”（Non-specific Effects (NSE)）一直备受关注。
在治疗早期膀胱癌上，卡介苗有良好的临床效果。1976年，医生开始探索使用卡介苗灌注的办法用于浅表性膀胱癌治疗，随后多项研究表明卡介苗灌注治疗膀胱癌的方法或优于化疗药灌注。
不过需要注意的是，用卡介苗大量、反复、直接灌注于膀胱而产生的局部效应，与在手臂上皮下注射卡介苗并不一样。
此外，据近年来多项研究，在预防呼吸系统感染、败血症上卡介苗可能亦有积极作用。在过去的20年中，来自丹麦的研究团队在西非多国开展了多项关于卡介苗能否减少新生儿的死亡率的研究。在几内亚比绍，新生儿死亡率普遍较高的国家，卡介苗（BCG-Danish）可以降低38%的全因死亡率，主要因为呼吸道感染和败血病患病率的降低。另一项在南非的研究显示，卡介苗（BCG-Danish）接种可降低73%的青少年呼吸道感染。
对于其中一些回顾性的观察研究，牛津大学疫苗学教授Helen McShane 指出，这些研究不免受到一些不可控因素影响。对于这些没有接种卡介苗的新生儿来说，很可能有其他因素导致他们死亡率高，而与卡介苗本身并无关。比如，出生体重低的婴儿无法接种卡介苗，而出生体重本身可能也是影响新生儿死亡率的条件之一。
对于卡介苗这些“意外”的功效，研究人员尚未明确其机理，不过有几种可能的解释。人生来就有非针对特定病原体，而对多种病原体都有防御作用的非特异性免疫。而研究发现卡介苗和其他一些活疫苗可诱导一些白细胞产生代谢和表观遗传的变化，从而增强对后续感染的先天免疫反应，这一过程称为“免疫驯化”。据牛津大学疫苗学教授Helen McShane 介绍，在实验室研究中，这一效果至少持续了3个月，然而12个月后，这一效果就并不显著了。
另一种解释是，机体的免疫反应会引起细胞因子的释放以帮助对抗病原体，也有可能是这些细胞因子的作用帮助对抗入侵病原体。
如何验证这一假设？
美国纽约理工大学在2020年3月末发表了一篇题为“关于卡介苗普及接种政策与降低新冠肺炎发病率和死亡率之间关系的流行病学研究”的预印本论文。
根据这一研究，一些没有推行卡介苗强制免疫的国家，如美国、意大利、比利时和荷兰等，新冠死亡率高于普及卡介苗的国家。考虑到医疗资源等条件的影响，该研究按照世界银行的数据将所涉及国家划分为低收入国家、中低收入国家和中高收入国家。在低收入国家中，研究所涉及的18个国家中有17个均汇报0死亡，而这些国家均有卡介苗强制免疫政策。此外，若普及时间较晚（如伊朗），新冠死亡率也偏高。
这一研究的组长Gonzalo Otazu Aldana在邮件回复中称，研究兴趣来自于对不同国家疫情死亡率差异的关注。通过对日本疫情的密切关注，最初的好奇是，与施行大面积社交隔离的意大利相比，截至2020年3月20日，日本的死亡人数非常低，而相比之下此时的日本并未完全“关闭”。两国都是拥有先进医疗服务的发达国家。因此，在已知卡介苗一些作用广泛的非特异性效用的情况下，想进一步探究接种时间表上是否有什么可以解释这种差异。意大利并没有实施卡介苗强制接种政策，而在日本这一疫苗是强制性的。这一研究希望从更多国家及地区收集数据建立这一可能的相关性。
这一研究不可避免地受到很多不可控因素限制：第一，环境及人文因素，或基因原因可能本身导致某些种群更易受新冠病毒感染：第二，由于不同国家检测政策不同，检测率及汇报的数据也存在形式上的差异。对此，据上述研究组长的邮件回复称，“相关性”作为这一研究标题的第一个单词即出于这种考虑，尚不能得出存在因果关系的结论。而研究中主要采用死亡率也是考虑到与检测数据相比，死亡率的数据错误相对较小。
2020年5月13日，JAMA杂志发表了一项来自以色列的流行病学研究，对这一假说提出了初步的否定意见。在1955-1982年期间，以色列全国推广卡介苗，接种率超过90%。1982年之后，这一政策改成只有来自结核病高发地区的移民才需要接种卡介苗，因此卡介苗接种率下降至低于5%。因此，以出生年1982作为分界，划定前后三年的研究群体，对应着35-41岁的以色列人，生活环境相似，而卡介苗接种率有着巨大的差别，以此对比新冠病毒阳性诊断率的区别。在3月1日-4月5日期间，两组人群的阳性诊断率分别为1.02%和0.96%，未呈现显著区别。这一研究不支持婴幼儿时期接种卡介苗能在成年后降低SARS-CoV-2的感染率。
研究者之一Uri Hamiel在邮件回复中称，相比于多国对比研究，以色列有一个卡介苗政策改变的节点。在这一政策节点前后找寻相似年龄结构、具有相似生活背景的对比人群能够对干扰因素进行最小化。
对于这一研究的限制因素上述研究者表示，一是参与数据统计的人员中不清楚是否存在卡介苗免疫情况不详的移民。不过，已注射卡介苗的移民群体在这一研究中数量并不显著，无需单独讨论。二是，研究对象有相关症状才参与新冠病毒检测，因而实验数据并不一定等同于人群中的发病率。另外，因这两组阳性患者中重症率过低（每组各有一名重症患者），因而无法比较卡介苗对重症率的影响。
由于这一研究所涉及的卡介苗注射均是在幼儿时，而新冠病毒死亡高发人群为中老年，上述研究者表示，进一步的研究可以多关注卡介苗注射后的短期作用。也可在相似情形的种群中，扩大相关研究样本量，有可能的话加入更多重症病例。
仍有多个临床试验等待完成
从2020年3月31日至今，全球共有12项临床试验正在验证卡介苗降低新冠感染率的可能性。据美国临床试验数据库(ClinicalTrials.gov)数据，荷兰预计在2020年10月25日最早得到初步结果，预计全部研究在2020年12月25日完成。
在有充分实验结果证明之前，世卫组织并不推荐使用卡介苗预防新冠。据世界卫生组织2017年的一项研究报告，肺结核仍是由单一致病菌引起的死亡率最高的传染病。尽管在2015年后卡介苗大面积接种，但肺结核病每年仍导致全球近两百万人死亡。
据上述报告，卡介苗疫苗在世界范围内的生产，只有几个国家可以做到自给自足（例如中国、印度和印度尼西亚）。近年来，卡介苗供应严重短缺，迫使世卫组织和联合国儿童基金会优先向最需要的人群提供成品疫苗。
由于在不同生产地点复制期间的突变和缺失，不同的卡介苗子株已随时间演变，导致不同的卡介苗产品的遗传和表型性质有所不同。在世界范围内，最常用的疫苗株是：俄罗斯BCG-1 /保加利亚（Russian BCG-I/Bulgaria）（约100个国家），丹麦1331（Danish1331）和东京172-1（Tokyo 172-1）。
目前，对脊髓灰质炎疫苗和麻疹疫苗这类减毒活疫苗是否有对抗新冠病毒的功效也有相关研究正在进行。在找到特定新冠疫苗前，一个值得探讨的问题也许是在专攻新冠病毒的疫苗到来前，这类疫苗带来的短期内免疫效应是否能起到一定保护作用，相关问题的答案仍需要更多研究进一步验证。
（作者系南方周末绿色研究中心研究员）
于茗骞