PNAS：揭示诱发机体胆管癌的关键分子机制

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近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自西班牙马德里的国立心血管病研究中心等机构的科学家们通过研究识别出了控制一类肝癌发生的分子机制，文章中，研究者发现了一种特殊蛋白，当其被阻断时会明显减少胆管癌（cholangiocarcinoma）的影响和进展。

图片来源：CNIC

文章中，研究人员开发出了新型的动物模型，其机体胆汁酸产生的改变被认为会诱发胆管癌；肝癌是全球第五大最常见的癌症类型，同时也是第二大癌症相关死亡的主要原因，而胆管癌是第二大最常见的肝癌，其发生于胆管，同时会伴随无临床症状的疾病进展，因为胆管癌并没有早期标志物，很多患者往往等到癌症晚期才被发现，而且患者常会因为癌症的扩散或转移而发生死亡。

研究者表示，这项研究中他们培育出了肝脏中不含JNK1和JNK2的蛋白，这些蛋白质对于肥胖和糖尿病研究非常重要；研究者发现，蛋白JNK1和JNK2能控制肝脏中胆汁酸的产生，胆汁酸对于脂质消化和脂质相关的可溶性维生素的吸收非常必要，肝脏中JNK1和JNK2的缺失会导致负责代谢胆固醇和胆汁酸的酶类发生改变，在所分析的小鼠机体中，研究者观察到了过量的血液胆汁酸水平。

研究者Elisa Manieri解释道，随着时间延续，胆汁酸的积累就会对肝脏产生毒性效应，胆管组织就会开始不断增殖，从而诱发携带临床标志物的多种胆管癌的形成，实际上，本文研究中，研究人员首次在小鼠模型中发现胆管癌患者生物标志物水平的上升，这就提示，这些小鼠或能作为重要的新线索来帮助研究人员开发新型胆管癌疗法。同时这种新型模型还能帮助研究人员发现一种名为PPARα在肿瘤进展过程中扮演关键角色的特殊蛋白；该蛋白能调节胆汁酸和肝脏脂质的代谢，而缺失PPARα蛋白的小鼠机体的肿瘤会明显减少或根本没有。

尽管目前研究人员并不清楚是否这些研究数据能够扩展到人类研究中，但新型动物模型的开发或能帮助研究人员研究胆管癌的发病机制；早期研究结果表明，阻断JNK的功能会或抑制肝脏中脂肪变性的发生，这就是为何很多针对这些蛋白质的抑制剂的多种临床试验已经启动的原因，研究者表示，这些新发现或为开发新型药物提供了帮助，然而我们仍然需要谨慎，因为对JNK的持续性抑制会产生不良的副作用。最后研究者表示，尽管本文研究仅在小鼠机体中进行，但后期我们还将继续深入研究并对接受新药治疗的患者的机体肝脏变化保持高度警惕。

原始出处：

Elisa Manieri, Cintia Folgueira, María Elena Rodríguez, et al. JNK-mediated disruption of bile acid homeostasis promotes intrahepatic cholangiocarcinoma, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). doi：10.1073/pnas.2002672117