欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO, European Society for Medical Oncology）是欧洲最具影响力的肿瘤学会议，汇聚了来自世界各地的临床医生、研究人员、患者倡导者、记者和制药业人士，致力于提高肿瘤内科的专业性，将前沿科学进展转化为更好的癌症治疗与护理。ESMO 2020 于9月21圆满结束。
一、疗效安全双丰收——ESMO公布塞瑞替尼亚洲群人群一线数据
2020年9月17日举行的ESMO大会上，报道了关于塞瑞替尼一线治疗晚期ALK(间变性淋巴瘤激酶)突变非小细胞肺癌（NSCLC）疗效和安全性的亚洲人群结果[1]。说起塞瑞替尼，大家并不陌生。
由於不同人种间或许存在差异，我们其实更关心亚洲人群的数据。这次ESMO公布了ASCEND-8亚洲人群的研究结果，亚洲人群对450mg随餐剂量塞瑞替尼口服，疗效和安全性相关的研究数据具有很好的临床实践指导意义和启发性。
ASCEND-8研究设计非常简单，即把符合条件的病例按照同等比例随机分配至塞瑞替尼三个口服剂量组：450mg随餐组、600mg随餐组、750mg空腹组（图1）。这次公布的数据便是亚洲人群的疗效及安全性结果。
图1 ASCEND-8研究设计
从ASCEND-8数据中我们了解到 450mg随餐口服的各项数据均明显优于另外两个剂量，而且450mg作为国内获批剂量，现在就让我们着重来看看450mg的相关数据。
1、缓解率与疗效持续性方面交出满意的答卷
450mg随餐口服时，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为82.8%和96.6%。服药后，8成以上ALK突变晚期NSCLC在接受塞瑞替尼治疗后肿瘤得到缓解[1]。
既然多数病例达到缓解，那么缓解持续时间就非常重要了。结果没有让我们失望，塞瑞替尼450mg随餐组亚洲人群的3年持续缓解率高达68.2%[1]。
说明达到缓解的患者，在用药3年时，仍有接近7成维持缓解状态，这表明塞瑞替尼疗效较为持久；而趋于水平的生存曲线则表明在3年时仍处于缓解状态的病人，可能取得更为长久的疗效获益（图2）
图2 亚洲ALK+患者接受塞瑞替尼不同口服剂量下的疗效缓解持续时间（DOR）
2、长期预后改善明显
3年PFS和OS分别为58.9%和93.1% [1]。说明用药3年时，仍有接近6成比例患者疾病得到稳定控制（图3）。
而此时9成以上患者均处于生存状态（图4），这在晚期ALK阳性NSCLC已是令人惊喜的表现。与DOR曲线类似，PFS和OS曲线也呈现明显的“拖尾”效应，这令塞瑞替尼在ALK“钻石突变”的亚洲患者获益得到确证。
图3 亚洲ALK+患者接受塞瑞替尼不同口服剂量下的无进展生存时间（PFS）
图4 亚洲ALK+患者接受塞瑞替尼不同 口服剂量下的总生存时间（OS）
其实，相对于其他人群，塞瑞替尼在亚洲人群中的优异疗效早在ASCEND-1和ASCEND-4中就已初露端倪。在2014年ASCEND-1的结果即显示，塞瑞替尼在亚洲人群中的疗效更为出色，这与塞瑞替尼在亚洲人群中血药浓度更高有关；塞瑞替尼在亚洲人群众的稳态血药浓度约比非亚裔人群高10%[2]。
另外，ASCEND-4研究显示，亚洲人群的中位PFS比全人群多9.7个月！（26.3个月vs. 16.6个月）[3]。今年ESMO公布的ASCEND-8亚洲人群数据也与既往ASCEND-4趋势一致，亚洲人群在合适的剂量下获益更多。
图5 ASCEND-8亚洲人群不同剂量组的3年PFS率及OS率
3、多方面数据打败“配角”
600mg和750mg似乎成了本次公布数据中的配角。与600mg和750mg口服剂量相比，无论是ORR、DOR、PFS还是OS，450mg随餐口服均有明显优势（图2~4），验证了ASCEND-8的前期数据。
此外，450mg剂量随餐口服安全可靠，与750mg相比，其胃肠道反应发生率明显下降，450mg随餐组仅1例患者发生了3/4级呕吐，无3/4级腹泻或恶心发生[1]。这进一步肯定了塞瑞替尼450mg随餐口服的用药方法在安全性方面的建树。
另外，不同ALK-TKI 因不良反应造成的治疗终止情况也各有不同。塞瑞替尼450 mg/d随餐组中由于AEs导致的停药率最低，仅7%，亚洲人群的停药率更低，仅3.4%[1]。
图6 不同ALK抑制剂AE导致的停药率
二、塞瑞替尼为难治性脑转移ALK突变患者提供临床数据与解决方案
ASCEND-8公布的亚洲人群数据中，有高达约40%的病例存在脑转移。脑转移常見於ALK阳性晚期NSCLC患者。ALK其全称是“间变性淋巴瘤激酶”，是一个“钻石突变”。
“钻石”意味着罕见和珍贵。一是说ALK突变在NSCLC的发生率低，仅有约5%比例；二是一旦存在ALK突变，则对相应的靶向治疗存在极好的疗效。
ALK虽罕见，却喜欢攻打我们的“司令部”——发生脑转移是ALK突变NSCLC的临床特点之一，严重影响了病人预后，而为了打败脑转移，我們需要药物具备穿过血脑屏障的特性。
有症状/进展期脑转移和脑膜转移的患者，需要积极的临床治疗。遗憾地是这方面的研究证据一直很欠缺，因为考虑到预后差，多数临床试验将活动性脑转移病例排除在外。
塞瑞替尼对这一难题进行了挑战，其系列研究（ASCEND-1，2，4，5，7）均纳入了活动性脑转移病例，成为迄今为止对ALK突变各类脑转移患者研究证据最全面的靶向药（图7）。
图7 塞瑞替尼拥有对无症状/有症状/进展期脑转移及脑膜转移的研究证据
ASCEND-4研究结果表明，对存在60%活动性脑转移的晚期ALK突变NSCLC人群，一线接受塞瑞替尼可使20%颅内病灶达到完全缓解，而前期未接受放疗人群这一数字为25%，表明塞瑞替尼可使1/4~1/5患者的颅内病灶“消失”！[3]。
另一问题来了，脑转移提示肿瘤负荷大，而这部分病例常常接受放疗，那靶向药物治疗与放疗是否会降低彼此的疗效?或是有任何影响?
ASCEND-1的统计数据告诉我们，无论是否曾接受放疗，塞瑞替尼对颅内疾病控制率几乎是一样的，均为65%[4]！表明塞瑞替尼对脑转移病灶控制效果并不受放疗影响，这为接受过放疗但治疗效果有限的患者提供了更多可能的治疗选择。
根据NP28673和NP28761的萃分析中对于前序接受与未接受放疗的脑转移患者ORR数据的评估，另一二代药阿来替尼对颅内病灶的缓解情况于之前是否接受过放疗相关，之前接受过放疗的患者ORR为35.8%，而未接受过放疗的患者ORR为58.5%（图8）[5]。
图8 放疗对塞瑞替尼和阿来替尼颅内病灶疗效的影响
脑膜转移是预后最差的脑部转移类型，虽然少见但极为严重。ASCEND-7研究表明，在放疗、手术、鞘内灌注及克唑替尼治疗等多线治疗进展后的脑膜转移患者中，塞瑞替尼的疾病控制率高达66.7%[6]，即2/3患者可达肿瘤控制。
此外，塞瑞替尼使脑膜转移患者的总生存延长至7.2个月[6]，而传统治疗情况下脑膜转移人群的中位生存期仅为3个月[7]。ASCEND-7的研究显示塞瑞替尼将这部分人群生存期延长1倍多。
这些证据为塞瑞替尼用于ALK突变晚期NSCLC治疗奠定了优势，特别是针对存在活动性脑转移和脑膜转移的病例，可考虑首选。目前，ESMO泛亚指南已推荐塞瑞替尼作为ALK阳性脑/脑膜转移一线治疗方案[8]。
三、塞瑞替尼450mg随餐口服“低毒增效”，助益患者治療依从性與有效性
塞瑞替尼450mg随餐口服相较于700mg空腹的亮点是随餐口服毒性大幅降低，安全性的提升更好的确保了治疗的依从性！
我们对一个药物的评价，安全性是必需衡量的因素。如果一个药物效果很好，但常出现严重的不良反应，患者往往无法坚持使用，那么其疗效的优势也无从体现。
最早的时候，塞瑞替尼推荐为750mg空腹口服。后来，在临床实际应用中发现，这一给药方式会出现明显的胃肠道反应，患者到门诊随访，常常会说自己服药后恶心呕吐的厉害；甚至有患者不能忍受，用药几天后就自行停药了。
看到这样一种现象，研究者决定探索新的给药方式。而随餐服用是有效减少不良事件的常用方法，经过仔细比对研究后，才确定了450mg随餐给药的方式。
随餐服用能更加稳定的增加塞瑞替尼血药浓度，增加胆盐分泌，促进药物吸收，血药浓度同等增加。在ASCEND-8直接比对中，450mg剂量随餐口服的疗效与原750mg空腹口服的疗效相当，PFS曲线甚至表现更好（图9）[9]。
图9 塞瑞替尼450mg随餐PFS结果
剂量减少意味着毒性反应的降低，在改成450mg随餐口服时，原来无法忍受的胃肠毒性，几乎可以减低到忽略不计的程度。整体严重不良胃肠反应的发生率，已明显低于克唑替尼和阿来替尼（图10）。这种“减量增效”的特点，成为塞瑞替尼依从性和疗效的重要保障。
图10 不同ALK抑制剂严重胃肠道不良反应的发生率
四、医保慈善助力ALK突变晚期NSCLC治疗的可及性与可负担性
本次ESMO大会公布的亚洲人群数据，进一步为塞瑞替尼在中国ALK突变晚期NSCLC治疗提供了坚实的数据基础，ASCEND-****在疗效和安全性的研究结果可谓是双丰收。
2018年5月，塞瑞替尼在我国获批上市，针对此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼治疗不耐受的ALK阳性的局部晚期或者转移性NSCLC患者，改善了ALK阳性NSCLC患者的生存期和生活质量。
5个月以后，塞瑞替尼便进入了国家医保目录，大力地提高了患者的药品可负担性。同时，在很多药品进入医保后即取消慈善援助项目的情况下，塞瑞替尼仍然持续的保留着慈善药品援助项目，让更多、更需要帮助的低收入、低保患者群体能够有机会使用到创新药，为广大ALK阳性NSCLC患者能够获得最佳的长期生存而作出贡献。
参考文献
1. Cho BCC. Kim DW.Batra U. Park K.Kim SW. Yang CT.et al. 1348P Efficacy and safety of ceritinib 450 mg-fed vs 750 mg-fasted in Asian patients (pts) with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) in the ASCEND-8 trial. Annals of Oncology. 2020;31:S864-S5.
2. FDA website: 2019 Contract No.: 205755Orig1s000.
3. Soria J-C Tan DSW. Chiari R Wu Y-L Paz-Ares L Wolf J. et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK -rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet. 2017;389(10072):917-29.
3. Soria JC, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378(2): 113-125.
4. Kim D-W. Mehra R, Tan DSW. Felip E. Chow LQM. Camidge DR. et al. Activity and safety of ceritinib in patients with ALK -rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-1): updated results from the multicentre, open-label. phase 1 trial. The Lancet Oncology. 2016;17(4):452-63.
5. Gadgeel SM. Shaw AT. Govindan R.Gandhi L, Socinski MA, Camidge DR. et al. Pooled Analysis of CNS Response to Alectinib in Two Studies of Pretreated Patients With ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2016;34(34):4079-85.
6. Chow LQ. Barlesi F. Bertino EM. van den Bent MJ. Wakelee H. Wen PY. et al. Results of the ASCEND-7 phase II study evaluating ALK inhibitor (ALKi) ceritinib in patients (pts) with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) metastatic to the brain. Annals of Oncology. 2019;30:v602-v3.
7. Sanchez de Cos J. Sojo Gonzalez MA, Montero MV, Perez Calvo MC, Vicente MJ, Valle MH. Non-small cell lung cancer and silent brain metastasis. Survival and prognostic factors. Lung Cancer. 2009 Jan;63(1):140-5.
8. Wu YL. Planchard D. Lu S. Sun H. Yamamoto N, Kim DW. et al. Pan-Asian adapted Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a CSCO–ESMO initiative endorsed by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS. Annals of Oncology. 2019;30(2):171-210.
9. Cho BC. Obermannova R. Bearz A. McKeage M. Kim DW. Batra U. et al. Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1255-65.
声明
本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据。
MCC号ZYK20093524有效期2021-09-27，资料过期，视同作废。
康世均
主任医师 硕导
副主任 肺癌组组长
增城分院肿瘤科主任
广州抗癌协会 肺癌专业委员会 主任委员
广东省医学会肿瘤分会 胸部肿瘤学组 副组长
广州抗癌协会 热疗与射频消融治疗专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会 细胞生物治疗专业委员会 常务委员
广东省抗癌协会 化疗专业委员会 委员
广州抗癌协会 化疗专业委员会 常务委员
广州抗癌协会 常务委员