历史解密:登革热病毒的ADE效应

(一)可怕的ADE

ADE是抗体依赖增强(antibody dependent enhancement)的缩写,以下图说明。

ADE效应简要图示。

抗生素是细菌的特效药,但是对病毒,没有特效药,只能依靠自身免疫系统产生抗体。所有抗病毒的药物,都只能靠调节免疫系统起作用。如上图,病毒S1感染后,人体免疫系统会产生抗体A1,如果A1能干掉S1或抑制住S1,人就会痊愈,否则就会死亡。

目前对于高传染性的病毒,预防方法是研制疫苗。疫苗或是无活性、低活性的病毒,或是残缺的“仿病毒”,或是生产“残缺病毒”的基因(如美国的RNA基因疫苗,转基因DNA疫苗),疫苗注入人体后,人体会把它或其产物当成病毒对待,产生多种抗体钳死(中和)它,A1-S1“抗体-病毒结合体”被免疫细胞识别,被吞噬、消化掉,结果是A1-S1同归于尽。接种疫苗几次,人反复产生大量抗体后,机体会把抗体的制造方式记忆在免疫系统中。一旦被真的病毒S1感染,免疫系统被激活,迅速产生大量抗体消灭S1,人就会康复。

对于简单病毒,疫苗是克星,如天花病毒,这是自然界数百万种病毒中,人类唯一消灭的一个。对于稍微复杂的几十种病毒,如狂犬病毒,也有疫苗针对。但是对于比较复杂多变的病毒,如流感病毒,疫苗还真谈不上成功。而对于很复杂、很“智慧”的病毒,如登革热病毒、艾滋病毒、疫苗可能适得其反,是因为有ADE效应存在。那么什么是ADE?以上面图示说明:针对病毒S1的疫苗接种人体,人会产生相应的抗体对抗疫苗,因为疫苗模仿病毒S1,所以这样的抗体也能对付病毒S1。但是,如果此时人产生的抗体少或质量差,不足以对抗真的S1的再次感染,抗体会被S1挟持,成了病毒进入细胞的敲门砖、万能钥匙,反而增强了病毒的毒性,这就是依赖抗体的毒性增强,即ADE(Antibody-dependent enhancement)——这是发生在一代病毒的情况。

ADE还可以发生在二代、三代病毒上。病毒变异为S2、S3,针对S1的疫苗效果再好,产生的抗体浓度再高、质量再强,但是旧抗体不抗新病毒,S2、S3会挟持旧抗体,随意进入细胞,旧抗体反而成了变异病毒的面具、帮凶,轻易逃过免疫系统的识别,使病毒毒性大增,病情迅速加重,甚至速死。

(二)疫苗折戟:登革热病毒初见ADE

ADE效应,最初是1973年在登革热病毒上发现的。登革热病毒变异出四个亚种,同时通过白纹伊蚊(花蚊子)传播。人被其中一个亚种感染后,致死率不到1%,康复后产生抗体,对这个亚种病毒终身免疫。但是有一些人的抗体,会成为其它亚种登革热病毒的帮凶,人不但更易感染,二次感染的死亡率竟然飙升到20%!

登革热病毒

世界多家药企巨头研发登革热病毒疫苗,都在ADE效应面前折戟沉沙。法国赛诺菲药业吸取前人登革热疫苗失败的教训,用了20多年,制造了一种四价疫苗,即同时做出登革热四个亚型病毒的疫苗,混合使用,让人同时产生四种抗体,这样,理论上就能够防止任何一种亚型病毒的感染了——注意,这只是最理想的情况,而一般情况下各种抗体的彼此干扰,为ADE搭桥铺路的可能性,却被忽视了。

2015年12月,赛诺菲的四价登革热疫苗登瓦夏(Dengvaxia)完成了全部动物实验和人体三期临床试验,通过了严格的科学测评。但是在长达6年的临床试验后期,在2~5岁年龄组儿童出现了15例重症住院(而未注射疫苗的仅有1例住院),赛诺菲为了保险,把疫苗接种的门槛提高到9岁。

2015年12月开始,该四价疫苗先后在墨西哥、菲律宾、巴西、萨尔瓦多、哥斯达黎加、巴拉圭、危地马拉、秘鲁、印尼、泰国、新加坡11国批准并上市,还陆续在委内瑞拉、洪都拉斯、马来西亚、澳大利亚、阿根廷、孟加拉和柬埔寨8国获得批准,但尚未上市。这些跨热带国家,都是登革热的疫区。

2016年4月,菲律宾的73万以上的儿童开始注射该疫苗。

2016年7月29日,世卫组织WHO向全球登革热流行区,郑重推荐登瓦夏,推出接种指南,建议9-16岁少儿注射。可见,WHO是在观察菲律宾大面积接种3个月后,才大胆放言。

不久,不良反应、重症相继出现。实践中发现,此款四价登革热疫苗,并不适合没得过登革热的人,也就是对没感染过登革热的人,至少是没有预防和保护作用,于是接种标准变成了“只限于登革热的康复者”。随着几十名儿童的死亡,2017年12月,菲律宾政府叫停了该疫苗,还向赛诺菲索赔7000万美元疫苗费,并准备追查其中的腐败、渎职,追责赛诺菲的数据和WHO的背书。赛诺菲一面声明那不是疫苗问题,一面答应赔偿2800万美元另加住院医疗费。奇妙的是,为赛诺菲大做广告的WHO,并不自责,依旧是指导疫情的“世界权威”。

耗时20多年,花费15亿美元,法国赛诺菲的登革热疫苗就此落马。至于世界其它药企丢进百亿美元的登革热疫苗研发,除了半途放弃的,也就此停滞。巨大的教训警醒着今人:ADE可成为疫苗的坟墓。四名辉瑞疫苗志愿者出现面瘫的情况需要认真研究确认才行。作者:同根, 古金

怎样对付病毒,看下面链接。

新冠病毒还会反扑?不必惊慌失措,病毒之战我们制胜有道

专业人士建议这样应对五毒俱全的新冠病毒