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Cell子刊:生物治疗国家重点实验室揭示神经元线粒体能量代谢新机制

线粒体是真核细胞的重要细胞器
线粒体是真核细胞的重要细胞器,通过氧化磷酸化产生能量,调控细胞代谢稳态、增殖/分化以及细胞死亡。线粒体能量代谢紊乱会引起神经元结构(如突触形成和维持)和功能(如神经冲动传导)异常,导致神经元死亡。因此,线粒体代谢紊乱在大脑衰老、神经肿瘤及退行性病变等重大疾病中起重要作用
神经元发挥正常功能,包括神经冲动传导、递质释放等,需要消耗大量能量;因此,其线粒体能量代谢高度活跃。但关于神经元能量代谢的调控机制,尤其是神经活性与线粒体氧化磷酸化如何协同调控,目前仍不甚清楚。
3月15日,国际学术期刊Cell子刊系列杂志Developmental Cell在线发表了四川大学生物治疗国家重点实验室杨万纯、庞德江博士后的文章--"Rheb Mediates Neuronal-activity-induced Mitochondrial Energetics through mTORC1-independent PDH Activation"。该工作揭示了Rheb是神经元线粒体代谢调控的关键基因
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Rheb是神经元中高表达的一种小GTP酶(small GTPase)。该团队在前期工作中发现Rheb是激活mTORC1通路的关键因子,且对大脑髓鞘发育具有重要作用(Developmental Cell, 2011;Journal of Neuroscience, 2014)。
在本项研究中,课题组成员杨万纯、庞德江博士后等利用多种Rheb条件性基因敲除/转基因小鼠,发现Rheb能够通过不依赖于mTORC1的方式,调节线粒体功能
Rheb进入线粒体后,调节丙酮酸脱氢酶复合物(PDH)活性和乙酰辅酶A(acetylCoA)生成,促进线粒体能量代谢。敲除Rheb会破坏神经活性引起的PDH活化和线粒体能量代谢。
在机制上,Rheb与PDH的磷酸酶PDP相互作用,促进PDP与PDH复合物稳定性,同时增强PDP磷酸酶活性
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另一方面,杨万纯博士后等还发现Rheb通过mTORC1通路调节线粒体形态(mitochondrial architecture)(FEBS Letters, 2021)。上述系列工作表明Rheb是调节线粒体结构和功能的关键分子(如图所示)。这些发现揭示了线粒体能量代谢调控的新机制,为多种线粒体相关疾病的治疗提供了新思路。
本文第一作者为四川大学华西医院杨万纯、庞德江博士后,通讯作者为肖波教授(南方科技大学)和Paul Worley教授(美国约翰•霍普金斯大学)。该工作得到了国家自然科学基金委重点、面上和青年项目经费的资助。
本文经原作者授权发表。
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