多西他赛治疗 mHSPC 的真实世界研究解读

据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)2020 年最新统计，前列腺癌全球有近 140 万新发病例和 375,000 死亡病例，是 2020 年男性第二大常见癌症和第五大癌症死亡原因[1]，在我国，前列腺癌的发生率也在逐年攀升。此外，我国前列腺特异性抗原(PSA)筛查尚未完全普及，因此局部晚期及转移性前列腺癌(metastatic prostate cancer，mPC)患者占初诊前列腺癌的比例较高。

绝大多数转移性前列腺癌患者在初期阶段都为激素敏感性(metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC)，对雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)大多有效。但在经过 12-18 个月的 ADT 治疗后，多数患者会不可避免地进展到转移性去势抵抗性前列腺癌阶段(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)，中位总生存期(Overall survival, OS)不足 3 年。

因此，延缓患者从 mHSPC 进展到 mCRPC 的时间是改善晚期前列腺癌患者预后的关键。近年来的三项随机对照试验（Randomized controlled trial, RCT）CHAARTED[2]、GETUG-15[3]和 STAMPEDE[4]相继证实内分泌治疗联合多西他赛化疗可以显著延长 mHSPC 患者的总生存，说明多西他赛不仅在 mCRPC 阶段[5]有效，提前至 mHSPC 阶段使用的效果可能更好。

那真实世界数据是否也有相同的疗效？今天我们邀请到四川大学华西医院的沈朋飞教授讲解，曾浩教授点评 2021 年 ASCO GU 上报道的两篇化疗相关真实世界研究。

真实世界研究（Real World Study，RWS）近年来越来越受到大家的关注。早在 2016年，《新英格兰医学杂志》上就发表了题为《真实世界证据——它是什么以及它能告诉我们什么》的文章[6]。文中作者认为，与传统的来源于使用研究密集型或学术环境的证据不同，「真实世界证据」来源于临床治疗、家庭或社区环境。文章还强调，真实世界研究与 RCT 的区别不在于是否存有计划的干预措施或使用随机分组，因为真实世界研究与计划干预和随机化的概念是完全兼容的。

与传统循证医学「金标准」的 RCT 相比，真实世界研究的优势，不仅可以减少传统研究的限制，还可以反映真实世界中药物的临床疗效，为临床选择使用新药及新型设备提供客观的对比依据。通过真实世界数据，可充分了解指南与实践的差距，为指南的制定与规范提供参考，还能平衡临床疗效和成本效益。因此，真实世界研究也是循证医学的重要组成部分，为更多的临床问题提供答案及证据。

多项三期 RCT 研究均证实阿比特龙和多西他赛都可以提升 mHSPC 患者的长期生存（OS），但目前尚无随机研究对比过两种治疗方法的疗效。本研究通过回顾观察性分析[7]，比较了阿比特龙和多西他赛两种药物在治疗 mHSPC 前列腺癌患者的疗效差异。

入组人群：确诊为新发 mHSPC 患者，接受一线阿比特龙 +ADT 或多西他赛 +ADT。

患者筛选：根据阿比特龙和多西他赛两个药物 RCT 研究结果公布的时间，排除 2017 年 6 月 1 日前使用阿比特龙的患者以及 2014 年 6 月 1 日前使用多西他赛的患者。

总生存（OS）定义为自起始阿比特龙或多西他赛治疗至死亡或随访结束的时间。

使用 the Flatiron health EHR-derived de-identified 数据库中的患者数据，比较接受阿比特龙和多西他赛治疗的新发 mHSPC 前列腺癌的 OS。研究还提取了 CHAARTED 和 LATITUDE 试验的 OS 数据，与本研究的 OS 进行比较。使用倾向性评分加权法（PSW）对年龄、种族、Gleason 评分、诊断时 PSA、ECOG PS、保险类型和治疗的进行校正。

此研究共纳入了 418 例阿比特龙治疗患者和 807 例多西他赛治疗患者，平均随访时间分别为 13.5 个月、31.6 个月，未校正的中位 OS 分别为 31.6 个月（95%CI 28.1-NA）和 41.8 个月（95%CI 37.4-46.3）（P=0.09）。其中，阿比特龙组因平均随访时间较短，中位 OS 可能有较大偏差。阿比特龙组 12 个月和 24 个月的生存率分别为 86.3% 和 69%，而多西他赛组分别为 89.8% 和 72.1%。阿比特龙和多西他赛的中位校正 OS 分别为 31.6 个月（95%CI 28.0-NA）和 38.8 个月（95%CI 33.1-46.3）（P=0.4）。阿比特龙的 12 个月和 24 个月校正生存率分别为 86.6% 和 69.4%；多西他赛的 12 个月和 24 个月校正生存率分别为 87.9% 和 69.2%。

RCT 研究数据中，LATITUDE 研究显示阿比特龙治疗组 12 个月和 24 个月的生存率，分别为 93.5% 和 77.0%，比真实世界研究分别提高了 6.9% 和 7.6%；CHAARTED 研究显示多西他赛治疗组 12 个月和 24 个月的生存率，分别为 94.3% 和 83.6%，比真实世界研究中提高了 6.4% 和 14.4%。

在该真实世界研究中，阿比特龙和多西他赛治疗 mHSPC 患者的 OS 无显著差异，12 个月、24 个月生存率，中位 OS 均相似。该研究 OS 比随机对照研究 LATTITUDE 及 CHAARED 研究中的 OS 要更短。这可能与患者的基线状态，以及治疗情况不同相关。最近发表的 RCT 荟萃分析也没有发现接受阿比特龙或多西他赛治疗的 mHSPC 患者在 OS 上存在差异。这与本真实世界研究的结果一致，且进一步说明了在 mHSPC 阶段的前列腺癌患者治疗中，阿比特龙和多西他赛治疗虽然作用机制不同，但疗效十分类似，均可以作为首选治疗方案。

但也有几点需要注意：

1

该研究为回顾性、非随机、观察性研究，两组患者的基线资料如人口学特征（年龄，疾病状态，疾病分期、治疗机构）等指标并不均衡，如化疗 +ADT 患者疾病转移恶性程度高的 M1c 的患者更多，虽然经过倾向性评分做了控制，可能还是会存在混杂偏倚。

2

研究纳入 2017 年 6 月 1 日后使用阿比特龙的患者以及 2014 年 6 月 1 日后使用多西他赛的患者，两组纳入时间不同，也会产生偏倚。以及文中也提到阿比特龙组由于随访时间有限，中位 OS 可能有较大偏差。

3

研究未公布一项重要指标，即用药的疗程数和剂量，多西他赛是否用足 6 周期？使用药物剂量是否足够？这些都可能是影响化疗疗效的关键因素。接下来这个真实世界研究正好回答了这个问题。

多西他赛 +ADT 是目前指南推荐的治疗 mHSPC 患者重要的方法。目前有很多临床研究的数据证实了多西他赛 +ADT 的疗效，但真实世界的数据尤其是年龄偏大患者的数据却很少。

基于 IC/ES 中的数据进行的回顾性研究[8]（http://www.ices.on.ca/）。

纳入在 2014-2019 年间确诊的 66 岁及以上接受多西他赛联合 ADT 治疗的 mHSPC 患者。

分析了完成 6 个周期治疗、需要减少剂量治疗、因发热中性粒细胞减少住院或急诊治疗的情况。

在 5 年的研究期间，3556 例新发 mHSPC 患者中有 399 例接受多西他赛化疗。中位年龄为 72 岁（IQR 68-76），平均 Charlson 合并症指数为 0.15（SD+/-0.72）。治疗机构类型的不同并不影响多西他赛的耐受性，除了在多西他赛是否需要减剂量使用方面，社区医院剂量调整的比例比教学医院高 10.5%（P=0.036）。在总体 399 例男性中，230 例（58%）、202 例（51%）和175 例（44%）患者分别完成了至少 4、5 和 6 个周期的多西他赛化疗。173 例（43%）患者在多西他赛化疗期间需要减少剂量治疗。29 例（7.3%）患者服用了非格司亭。在接受治疗的患者中，63 例（16%）因发热性中性粒细胞减少而住院或急诊就诊。此外，使用多西他赛 +ADT 治疗少于 4 个周期的患者的 OS显著低于治疗疗程 ≥6 个周期的患者。

该研究提供了年龄较大（≥66 岁）的新发 mHSPC 患者在多西他赛化疗中的真实世界情况，与临床试验（如 CHAARTED）结果相比，真实世界中 ADT 联合多西他赛化疗的耐受性更弱，完成标准 6 周期疗程的患者比例不到 50%。同时，减少多西他赛剂量会显著地影响治疗疗效。化疗完成 ≥6 周期时，患者的生存期最优。未来应更加注意提升老年 mHSPC 患者的化疗耐受性。

此两项研究反映了真实世界中 mHSPC 治疗的现状。第一项观察性研究进一步提供了支持阿比特龙和多西他赛在 mHSPC 阶段治疗的证据；第二项研究揭示了真实世界中年龄较大的 mHSPC 患者的多西他赛化疗完成情况较差，且会导致相应的疗效降低的事实。这两项真实世界研究也让我们看到了临床实践与 RCT 研究、治疗指南[9]的差距，同时使临床医生在制订治疗相关决策时有更多的医学证据参考，为临床选择用药提供了更客观的依据。

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四川大学华西医院泌尿外科副主任

教授、博士研究生导师

• 中华医学会泌尿分会青年委员会委员

• 中华医学会泌尿分会青年委员会肿瘤学组组长

• 中华医学会泌尿分会国际交流委员会委员

• 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员会委员

• 中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员兼副秘书长

• 中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会青年委员会副主任委员

• CSCO前列腺癌专家委员会委员

• CSCO尿路上皮癌专家委员会委员

• 2019版CUA前列腺癌指南编写组编委

• 四川省医学会泌尿外科专委会常委

• 四川省医学会泌尿外科专委会肿瘤学组副组长

• 四川省医学会医疗事故技术鉴定专家库鉴定专家

• 四川省抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会候任主任委员

• 四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委兼秘书长

• 四川省肿瘤（精准治疗）学会常务理事

• 四川省肿瘤（精准治疗）学会泌尿生殖肿瘤专委会副主任委员

• 成都医学会泌尿专科分会委员

• 成都医学会泌尿专科分会晚期前列腺癌学组组长

• 成都医学会泌尿专科分会晚期肾癌学组 委员

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副教授，硕士研究生导师，医学博士

• 四川省医疗卫生与健康促进会泌尿外科学专业委员会常委

• 四川省肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤专委会委员

• 四川省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会秘书

• 四川省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会青年委员会副主任委员

• 海峡两岸医药交流协会泌尿外科专委会超声影像学组委员

• 成都医学会泌尿外科专委会委员兼秘书

• 成都医学会泌尿外科专委会晚期肾癌学组副组长

• 成都医学会泌尿外科专委会晚期前列腺癌学组委员兼秘书

• 美国德州大学MD Anderson Cancer Center访问学者

• 第十三批四川省学术技术带头人后备人选

• 第十四批四川省卫健委学术技术带头人后备人选

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1.Sung H, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4.

2.Kyriakopoulos CE, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018 Apr 10;36(11):1080-1087.

3.Gravis G, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Feb;14(2):149-158.

4.Parker CC, et al. Systemic Therapy for Advanced or Metastatic Prostate cancer: Evaluation of Drug Efficacy (STAMPEDE) investigators. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2018 Dec 1;392(10162):2353-2366.

5.Tannock IF, et al. TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 7;351(15):1502-1512.

6.Sherman RE, et al. Real-World Evidence - What Is It and What Can It Tell Us? N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2293-2297.

7.Daniel M. Geynisman, et al, 2021 ASCO GU, Abs. 53

8.Presented By Bobby Shayegan, 2021ASCO GU, Abs. 48

9.NCCN Guideline Prostate Cancer 2021 V3

内容审核：雷冰瑶、刘晔

题图来源：站酷海洛 PLUS

MAT-CN-2107021-1.0-04/2021