无论是 PD-1 抑制剂，还是 PD-L1 抑制剂，都属于单克隆抗体类药物。其结构主要包括抗体的 Fab 段和 Fc 段（图 1）。
一般而言，抗体 Fab 段发挥特异性识别作用，当抗体与抗原特异性结合后，抗体 Fc 段开始发挥作用，Fc 段会像天线一样广播「快来消灭我」的信号，于是自然杀伤细胞（NK 细胞）就过来帮忙了，这个忙就叫做ADCC 效应[1-2]，即抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用。
随后，巨噬细胞（φ 细胞）也过来帮忙，这个忙叫做ADCP 效应[1-2]，即抗体依赖的细胞介导的吞噬作用。
最后补体也过来帮忙，这个忙叫做CDC 效应[1-2]，即补体依赖的细胞毒作用。
图 1. lgG 结构（图源：文献 1）
但在抗肿瘤治疗领域，剧情会复杂一点。
狡猾的肿瘤细胞
正常生理状况下，PD-1/PD-L1 信号通路会负向调节外周组织中 T 细胞介导的免疫反应，以限制效应 T 细胞过度兴奋并「误伤」正常组织，这也称为外周 T 细胞耐受。
而肿瘤细胞狡猾地利用了 PD-1/PD-L1 信号通路来实现免疫逃逸机制（图 2）。肿瘤细胞高表达 PD-L1 配体，并通过 PD- 1/PD-L1 信号轴抑制高表达 PD-1 受体的 T 细胞，既往研究表明，肿瘤微环境中 PD-1/PD-L1 的相互作用会促进 T 细胞功能障碍、衰竭、凋亡等[3]。
图 2. 肿瘤免疫逃逸机制（上）；PD-1/PD-L1 抗肿瘤机制（下）（图源：文献 3）
PD-1 抑制剂
魔高一尺道高一丈，在了解肿瘤细胞免疫逃逸的主要机制后，PD-1 抑制剂终于被研制出来了（图 2）。PD-1 抑制剂特异性结合 T 细胞 PD-1 受体，隔离 T 细胞和肿瘤细胞，解除肿瘤细胞给 T 细胞的抑制信号，恢复 T 细胞的抗肿瘤作用。
但新问题又接踵而来，PD-1 抑制剂本身是一种单克隆抗体，通过其 Fab 段与 T 细胞 PD-1 受体的特异性结合发挥作用，一旦结合完毕，Fc 段随之起效，呼叫 NK 细胞、巨噬细胞等来非特异性杀伤被结合的细胞。
于是刚刚准备开始「干活」的 T 细胞被 NK 细胞和巨噬细胞等扼杀在摇篮里，即 T 细胞耗竭[4]，这并不是科学家想要看到的结果，于是只能通过基因工程无奈地去除了 PD-1 抑制剂的 Fc 段功能（图 3）。
图 3. PD-1 抑制剂去除 Fc 段功能（图源：文献 4）
PD-L1 抑制剂
PD-L1 抑制剂的机制大体与 PD-1 抑制剂相同，区别在于 PD-1 抑制剂的主要效应细胞是 T 细胞，因为担心 T 细胞耗竭问题，所以「简单粗暴」地去除了 Fc 段的功能。
但 PD-L1 抑制剂的主要效应细胞是肿瘤细胞，不必担心 T 细胞耗竭的问题，反而可以通过 Fc 段的功能，诱导巨噬细胞等进一步杀伤肿瘤细胞，即 ADCP 效应（图 4）。此外，当 ADCP 效应启动时，巨噬细胞等会将加工过的肿瘤抗原呈递给 T 细胞，从而启动长期的肿瘤特异性免疫[5]。
遗憾的是，目前已经上市的 PD-L1 抑制剂，可能出于安全性或其他不确定风险的考量，也对 Fc 结构进行了改造，消除了 ADCP 等效应。
图 4. ADCP 效应（图源：文献 5）
展望未来
众所周知，PD-L1 抑制剂的安全性优于 PD-1 抑制剂。期待未来能研发出一款保留 ADCP 效应的 PD-L1 抑制剂，不仅可以保留 PD-L1 安全性的优势，还能进一步强化 PD-L1 抑制剂的疗效。鱼和熊掌兼得，岂不妙哉！
内容策划：ATCG、郭青青
内容审核：支锦程
题图来源：站酷海洛
参考文献:
[1]. Chen Y, et al. Looking for the Optimal PD-1/PD-L1 Inhibitor in Cancer Treatment: A Comparison in Basic Structure, Function, and Clinical Practice. Front Immunol. 2020 May 29;11:1088.
[2]. Gogesch P, et al. The Role of Fc Receptors on the Effectiveness of Therapeutic Monoclonal Antibodies. Int J Mol Sci. 2021 Aug 19;22(16):8947. doi: 10.3390/ijms22168947. PMID: 34445651; PMCID: PMC8396266.
[3]. Abdin SM, et al. Tackling Cancer Resistance by Immunotherapy: Updated Clinical Impact and Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors. Cancers (Basel). 2018 Jan 25;10(2):32.
[4]. Chen X, et al. FcγR-Binding Is an Important Functional Attribute for Immune Checkpoint Antibodies in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2019 Feb 26;10:292.
[5]. Weiskopf K, et al. Macrophages are critical effectors of antibody therapies for cancer. MAbs. 2015;7(2):303-10.
PP-CEJ-CHN-0014
有效期至：2023-10-27