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PREMER是一项在小细胞肺癌（SCLC）中比较预防性颅脑照射（PCI）与海马回避PCI的III期试验，研究结果几个月前发表于《临床肿瘤学杂志》。1该研究为PCI的临床应用带来哪些新的启发？在本文中，德尔马医院Núria Rodriguez de Dios对PREMER研究的发现进行解读。
Núria Rodriguez de Dios, MD, PhD
西班牙庞培法布拉大学德尔马医院医学研究所（IMIM）德尔马医院的放射肿瘤学家
问：PCI在SCLC中的作用是什么？
答：PCI可为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者带来总生存（OS）益处，并且被认为是该疾病的标准治疗。然而，对于发生脑转移风险较低的I-II期SCLC患者、≥70岁或健康状况不佳的患者，PCI的作用并不明确。在这种情况下，风险评估应个体化，治疗决策应与患者讨论。
2007年，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的一项试验2表明，PCI改善了从一线系统治疗中获益的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的OS；因此，PCI在此后数年来成为ES-SCLC患者的护理标准。然而，2017年日本的一项随机试验表明PCI并未增加ES-SCLC患者的OS。3这项日本研究中，每位患者的疾病分期和中枢神经系统（CNS）状态均通过脑部核磁共振成像（MRI）进行确认，无脑转移的患者随机分配到PCI组或观察组，每3个月接受一次脑部MRI检查，该研究因无效而提前终止。然而，这两项研究均显示PCI组的脑转移发生率降低。
来自欧洲放射治疗与肿瘤学学会（ESTRO）和国际肺癌研究协会（IASLC）的13位专家制定的共识建议PCI用于选择性患者，并且PCI应用主要限于对化疗有反应的健康、非老年患者。4SWOGS1827 III期（MAVERICK）试验（NCT04155034）目前正在LS-SCLC和ES-SCLC的患者中开展，以检验单用MRI监测组的OS是否不逊于MRI监测+PCI组（无论是否海马回避）；选择何种放疗技术依据患者和临床医生的判断。EORTC也开展了一项类似的研究。
问：对于接受PCI的SCLC患者，是否应将回避海马PCI（HA-PCI）视为标准治疗？为什么？
答：在RTOG 0212试验的低剂量组中，超过60%的接受25Gy剂量的患者在1年时出现神经毒性。5即使在大型学术中心，对初始放化疗有反应的LS-SCLC患者中也只有一小部分（约一半）最终接受了PCI。患者拒绝PCI的最常见原因是担忧神经认知毒性，因为担忧耐受性，医生也在一些患者中放弃了PCI。6总体而言，以上结果表明，努力减少PCI的神经毒性可能会扩大PCI的应用范围。
两项评估SCLC PCI治疗回避海马的益处和风险的多中心III期试验已经发表。荷兰癌症研究所-荷兰癌症协会的一项试验中，SCLC患者随机接受标准PCI或HA-PCI，结果显示，两组中4个月时霍普金斯语言学习测试修订版（HVLT-R）数据相比基线的下降幅度没有任何差异。7
相比之下，在PREMER试验中，对于3个月时自由和线索选择性回忆测验（FCSRT）的延迟自由回忆（DFR）这一主要终点，HA-PCI组的 DFR 从基线到3个月的下降幅度（5.8%）低于PCI组（23.5%）；次要终点包括其他FCSRT评分、生活质量（QoL）、脑转移发生率和位置以及OS。在基线和PCI治疗后3、6、12和24个月时记录数据。对所有FCSRT分数的分析显示，3个月时总回忆率（TR）下降；6个月时DFR、TR和总自由回忆率（TFR）下降，24个月TR下降；脑转移的发生率、OS和QoL没有显著差异。1
尽管荷兰试验和PREMER试验存在相似之处，二者的方法学差异或可解释神经认知的评估结果差异。8PREMER试验能够发现3个月DFR有50%的差异（PREMER试验将DFR从基线下降3个点或更多定义为下降）。与检验该终点的其他研究相比，PREMER研究中可提供神经认知功能数据的存活患者比例具有优势，24个月两组的依从率（ compliance rate）最低，其他时间点介于71.5%和100.0%之间。
许多在脑转移患者中开展的临床试验发现，全脑放疗进行海马回避，可改善认知功能和患者报告的结果。9,10此外，不仅PREMER显示认知结果有所改善，而且PREMER和荷兰试验都证明了HA-PCI的安全性。鉴于这些发现，HA-PCI应提供给任何适合PCI的SCLC患者。
还有一项正在进行的样本量多达392名患者的NRG-CC003（NCT02635009）试验，其主要终点是6个月时的HVLT-R延迟回忆恶化。该研究检验了多个维度的神经认知终点，可能有助于进行更全面的评估。
问：研究未发现HA-PCI带来QoL改善，请您评论一下这种现象？
答：HA-PCI没有带来QoL差异，可能与以下一种或多种原因有关：FCSRT是一项客观测试，而EORTC QLQ-C30和BN20（脑肿瘤特异性）是自我报告型量表，因此结果是主观的；公众眼中的肺癌患者往往是处于疾病末期，当患者在日常生活中表现超过预期时，他们可能会在QoL问卷中把功能状态报告的比实际更好。
Meyers等人11评估了脑肿瘤临床试验的神经认知终点，结论认为“认知功能的自我报告”与“客观的神经认知评估”的相关性较差。QoL变化与认知功能变化并不同步，因此不能作为神经认知评估结果的代表。生活质量也受到患者颅外或全身性疾病以及其他正在进行的干预措施或药物的影响。
在接受全脑放疗的脑转移患者中，Li等人12发现，神经认知功能恶化先于患者报告QOL下降，记忆功能是功能恶化的最早迹象，而其他神经认知领域（如执行功能）随后恶化。
Lee等人13探讨了PCI对完全缓解的LS-SCLC患者的益处和风险，认为进行PCI相比不进行PCI带来益处取决于治愈率、PCI相关的神经毒性（NT）发生率和NT严重程度。研究基于以上3个参数构建了一个递减的生活质量效用（QoL utility）函数，以评估进行PCI的获益-风险比。假设NT发生率中等，NT严重程度分为“轻度NT（mild severity）”和“严重NT（substantial severity）”两种情形，研究发现在随访15年时，轻度NT病例的平均QoL效用下降至0.85，严重NT病例下降至0.70。在所有情形下，前2年的平均下降幅度很小。
问：根据目前临床试验的结果，我们应如何看待PCI对SCLC的作用？
答：正在进行的III期试验S1827/MAVERICK的结果可能会改变目前对SCLC患者的治疗。该研究根据小细胞肺癌的分期（LS-SCLC与ES-SCLC）、免疫疗法的使用情况和体能状态对患者进行分层，主要终点为OS，但该研究需要考虑以下因素：每3个月进行一次常规脑部MRI随访可能会产生相当大的社会经济影响，并且在世界大多数地区的临床实践中不可行（MRI设备不够）；14许多接受MRI的患者会有一些负面的经历，比如焦虑、幽闭恐惧症、长时间静止和仰卧所致身体不适、对扫描仪噪音的耐受性差、MRI调度或安全检查造成的使用延迟，无论从患者体验还是成本角度，MRI常规随访都不是大家想要的选择。15
最近，Kim等人16在ES-SCLC患者中分析了单独MRI监测vs MRI监测+PCI的成本效益。根据现有证据，与单独的MRI监测相比，使用PCI并不具有成本效益，因为PCI造成神经认知能力下降。在情景分析模型中，当所有患者接受HA-PCI时，使用PCI接近具有成本效益，因为模型假设认知能力下降的概率较低（增量成本效益比：每个质量调整生命年增加129,307美元）；正在进行的MAVERICK试验可能会证实这一点。
整合PCI和免疫治疗的研究数据有限。在IMpower-133研究中，维持治疗阶段允许使用PCI，每个治疗组有22名患者接受了PCI。17在CASPIAN试验中，对照组允许使用PCI，但只有7.9%的患者接受了PCI。18在KEYNOTE-604研究中，PCI对于两组患者都可选，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有11.8%和14.2%的患者接受了PCI。19然而，以上几项研究均未提供PCI所致毒性的详细信息。分析新型免疫药物对脑转移发生率的影响以及对PCI治疗这些患者的相对影响，这将是非常有趣的课题。
目前已启动试验以评估化学免疫疗法治疗SCLC脑转移的活性（例如，NCT04610684）。然而，其他研究终点依然重要，值得继续研究，比如以神经系统死亡（NRG-BN009/NCT04588246）、神经认知功能和患者报告结果（NRG-CC003/NCT02635009和NRG-CC009/NCT04804644）为终点的研究。
参考文献
（上下滑动可查看）
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（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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