该研究描述一位52岁女性患者，因发烧10天伴意识障碍4天于华山医院就诊。患者有自身免疫性脑炎和尿路感染病史。体检发现患者身体状态欠佳，呼吸20次/分，脉搏103次/分，体温38.11℃，血氧饱和度95%，血压136/93mmHg。胸部CT显示双肺炎症，予以气管插管。实验室检查结果显示白细胞计数升高为14.20 × 109/L（正常值：4.5-11.0 × 109/L）；中性粒细胞绝对值为13.83 × 109/L（正常值：1.8–7.5 × 109/L），占白细胞97.3%。

对分离自患者痰液的细菌DNA测序结果发现，患者肺部感染由产KPC-2型碳青霉烯酶菌株所致。抗感染治疗过程如下：多黏菌素B联合头孢哌酮-舒巴坦钠治疗8天后，抗菌药物联合资料方案更改为替加环素联合磷霉素治疗2天，然后再次替换为头孢他啶-阿维巴坦复合制剂治疗21天。但在停用头孢他啶-阿维巴坦并采用磷霉素单药治疗3天，患者体温再次升高。进一步实验室检查显示白细胞计数为10.46 × 109/L，中性粒细胞绝对值为8.63 × 109/L（占白细胞82.4%）。再次从患者痰液中分离到碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌。对细菌DNA重新测序结果显示显示，编码碳青霉烯酶基因之一的—KPC-2基因型已经在体内通过7个氨基酸串联重复（262V-268N dup）和D179Y突变，从blaKPC-2进化为blaKPC-76。我们推测正是因为这种改变导致了治疗失败。

图. 肺炎克雷伯菌表型切换

(A) 肺炎克雷伯菌对氨曲南-阿维巴坦（抑菌圈直径28 mm）和头孢他啶-阿维巴坦（抑菌圈直径24 mm）复合制剂均敏感；(B) 肺炎克雷伯菌对氨曲南-阿维巴坦复合制剂敏感（抑菌圈直径24 mm），但对头孢他啶-阿维巴坦复合制剂耐药（抑菌圈直径15 mm）。CZA=头孢他啶-阿维巴坦，AZA=氨曲南-阿维巴坦

此外，抗微生物药物敏感性试验结果显示，肺炎克雷伯菌已经改变了自身的药敏谱：从最初经典的KPC-2型特征（图），即对头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南-阿维巴坦复合制剂均敏感；3周后，药敏谱已转变为产新德里金属β-内酰胺酶肺炎克雷伯菌的特征，即对头孢他啶-阿维巴坦复合制剂耐药，但对氨曲南-阿维巴坦复合制剂敏感（图）。该患者随后接受头孢他啶-阿维巴坦联合阿米卡星治疗，后改用替加环素联合美罗培南治疗。患者症状得到改善，生命体征稳定，随后转移至康复机构接受进一步治疗。

在分子水平上，核苷酸缺失、突变、插入和串联重复是细菌对头孢他啶-阿维巴坦耐药最常见的机制。新的抗生素复合制剂，如碳青霉烯类的美罗培南和韦博巴坦（环状硼酸 β-内酰胺酶抑制剂），可被视为治疗携带KPC碳青霉烯酶新基因亚型菌株所致感染的补救治疗方案，尽管这些药物在许多国家尚未获批上市用于临床。END

[1] 胡付品等. 2020年CHINET中国细菌耐药监测[J]. 中国感染与化疗杂志，2021, 21(4)

[2] Ding, L.; Shen, S.; Han, R.; Yin, D.; Guo, Y.; Hu, F. Ceftazidime–Avibactam in Combination with Imipenem as Salvage Therapy for ST11 KPC-33-ProducingKlebsiella pneumoniae.Antibiotics2022, 11, 604. https://doi.org/10.3390/antibiotics11050604

[3] Giusy Tiseo et al, Meropenem-Vaborbactam as Salvage Therapy for Ceftazidime-Avibactam-, Cefiderocol-Resistant ST-512Klebsiella pneumoniae–Producing KPC-31, a D179Y Variant of KPC-3,Open Forum Infect Dis, https://doi.org/10.1093/ofid/ofab141

[4] Shen S, Shi Q, Hu F. The changing face ofKlebsiella pneumoniaecarbapenemase: in-vivo mutation in patient with chest infection.Lancet. 2022 Jun 11;399(10342): 2226. http://doi: 10.1016/S0140-6736(22)01011-X. PMID: 35691325.

作者声明无利益冲突。

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