AD专家声明：Aβ×56≠淀粉样蛋白瀑布假说

7月22日，Science发布了一篇名为《BLOT ON A FIELD?》的调查报告，意指一项针对AD（阿尔茨海默病）发病机制的原始研究涉嫌学术不端。发布一时，学术圈哗然一片，甚至质疑AD病理生理机制的真实性。纵观整个淀粉样蛋白瀑布假说，从单体、寡聚体原纤维，到斑块的形成，Aβ*56只是Aβ寡聚体形态其中的一种，亦非该领域研究最丰富的寡聚体。该文章虽然引用率较高，但真正基于该实验的研究并未广泛开展，不能影响AD研究的学术方向，更谈不上推翻淀粉样蛋白瀑布假说。

图：Chen GF, et al. Acta Pharmacol Sin. 2017 Sep;38(9):1205-1235.

为此，我们针对此次学术事件采访了4位国内AD领域顶尖学者，听听他们对于Aβ*56及淀粉样蛋白瀑布假说在AD病理生理中的看法。

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Science关于Sylvain Lesné伪造结果的新闻报道的确令人震惊、不安、也令人悲伤。因为科学应该是关于追求真理的。如果Sylvain Lesné文中（2006，Nature）的蛋白质印迹确实被查出是造假，那将是非常不幸和令人失望的。但即使如此，我认为Aβ*56对淀粉样蛋白及寡聚体假说几乎没有影响。因为Aβ的发现和提纯早在1984年就由美国学者Glenner& Wong发现并发表在BBRC杂志上；其同样被澳洲学者Colin Masters独立发现并于1985年发表在PNAS上。随后，Aβ淀粉样蛋白在AD中的作用又经历了众多实验室成百上千次的实验（遗传学、生物化学、细胞学证据）证明了其重要性。而且许多实验证明最具毒性的Aβ形式可能不仅仅是斑块，而是Aβ寡聚体和原纤维的可溶性低分子量物质。除了哈佛大学布莱根妇女医院的Selkoe发表报告了无法在脑组织和脑脊液找到Aβ*56，大多数人都均未公布这些没重复出的结果。

这篇报道Aβ*56研究文章只是探讨Aβ寡聚体为关键有毒物质的众多论文中的一篇。所以，我认为即使没有Lesné的Aβ*56工作，该领域的发展仍然会像现在一样有许多出色的工作。也就是所谓的Aβ*56数据不真实是导致靶向Aβ寡聚体的药物在临床试验中失败的原因，是言过其实且严重夸大的言论。然而，这次媒体曝光事件，无疑损害了该研究领域的声誉。而我则担心的是领域内缺乏批判性分析和辩论。

此外，尽管我们已经了解了很多关于AD的病理学，但从细胞、分子和表观遗传的角度来看，淀粉样斑块形成的前因后果仍未明析。我倒是认为抗体药是一种靶向寡聚体的治疗AD的勇敢尝试。但Aβ只是许多会随着年龄增长而破坏神经突触的重要因素之一，仅仅减少Aβ寡聚体可能是不够的，可能还需要同时靶向抗炎或脂质蛋白等。因此我们还需要更多的研究以及理性的批判讨论。

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1984年，Glenner等人从AD患者脑内病理斑块中提取出了Aβ；1991年，另一学者从遗传性早发性AD家系中检测到了β淀粉样前体蛋白（APP）基因的突变；次年，John Hardy等在Science杂志提出了AD发病的淀粉样蛋白瀑布假说，这些结果都表明Aβ和AD患者脑内的淀粉样斑块形成有着关键的联系。AD领域研究者也开始关注Aβ在AD中的作用。而且，AD在明确诊断之前，存在长达十余年的记忆等认知域减退的隐匿期，其中，Aβ是该过程最早发生改变的病理性蛋白，这也是AD领域早防早控的主要靶点阶段。Aβ具有多种形式，1998年Lambert等发现Aβ可溶性寡聚体的自发形成以来，Aβ寡聚体的毒性研究就成为AD领域的重要方向，但究竟是何种Aβ寡聚形态导致认知能力下降仍不明确。

基于此，Sylvain Lesné与Karen H. Ashe等人着眼于找出在AD临床前阶段与认知减退时间点发生同步改变的一种特定Aβ可溶性寡聚体，从而为AD治疗干预靶点提供新的证据。但是很遗憾，论文中提出的这种关键分子蛋白印迹图片被质疑存在问题。但是该工作只是众多论文中的一项，对Aβ*56的质疑并不会影响可溶性寡聚体在AD中病理作用的证据。

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Aβ寡聚体具有生物多态性和结构异质性的特点，由于其存在多种不同组合形式的中间体，结构不稳定，很容易在不同结构类型的寡聚体间发生转变，因此，准确界定Aβ寡聚体的结构特征和毒性作用仍是一个尚待解决的技术难题。Aβ*56是Ashe等于2006年发表在Nature期刊上的一种56 kDa的Aβ寡聚体，但根据目前大量的调研比对，学者对其蛋白印迹图片的真实性提出了质疑。然而，否定Aβ*56的研究结果并不等于否定AD发病的淀粉样蛋白瀑布假说，因为在此发病机制的假说中，神经功能损害和认知下降并非Aβ病理的直接结果，而是基于脑内Aβ沉积诱发的tau蛋白病理改变以及随之出现的突触功能障碍和神经元丢失所致。随着对Aβ寡聚体检测技术的不断提高，可溶性、可扩散的Aβ寡聚体在AD中的毒性作用在越来越多的研究得到证实。探索Aβ寡聚体毒性作用的研究对于丰富淀粉样蛋白瀑布假说的内容，理解相同的脑内Aβ负荷却出现不同的下游病理改变，以及开展更具针对性的抗Aβ治疗无疑具有重要意义。目前，为了更好的诠释AD发病的病理机制和临床演变，同时也为了更好的进行AD的早期精准诊断和有效干预，在上海市第六人民医院开展的SPAS（Shanghai preclinical Alzheimer's study）研究已入组2433例AD队列人群，完成了成套神经心理量表、脑Aβ-PET、脑功能磁共振、血液和尿液生物标记物以及电生理学等多项检查，其中包括大量临床前期和前驱期的AD患者（566例认知正常者，618例主观认知下降者，154例客观轻微认知损害者，496例轻度认知障碍患者），相关研究结果正逐步发布中，相信能让我们更好的了解和应对阿尔茨海默病，为进行更为精准的早诊早治早预防提供客观依据。

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针对Sylvain Lesné在Aβ*56的系列研究工作存在学术不端一事，我们对其违背科研诚信的行为感到震惊与惋惜，但我们并不认为该事件会对阿尔茨海默病的发病机制研究产生颠覆性影响。

许多研究证实Aβ寡聚体是最具神经毒性效应的一种Aβ存在形式，而Sylvain Lesné等人的研究旨在证实小鼠体内也存在与认知减退同步改变、并具有神经毒性的Aβ*56这一寡聚体形式。需要强调的是，Sylvain Lesné研究仅为众多关于Aβ寡聚体研究的一部分，Aβ*56只是Aβ寡聚体的一种，AD病理生理变化不可能只由一种寡聚体所引起，Sylvain Lesné的研究也未获得神经科学领域同行的广泛认可。故即使该研究结果真实性存在问题，并不能否定其他关于Aβ寡聚体毒性研究的结论。

其次，临床研究发现早在AD临床前阶段体内就存在Aβ相关病理生理变化，Aβ是AD诊断的核心生物学标志物之一，早期干预Aβ也是AD防控的重要方向，目前靶向Aβ的Aducanumab已获FDA批准用于早期阿尔茨海默病的治疗，而对可溶性原纤维具有更高亲和力的Aβ抗体仑卡奈单抗（BAN-2401）也在临床试验中获得乐观结果，并获FDA突破性疗法认证及加速审批资质。因此该涉嫌学术不端的研究并不能影响目前基于淀粉样蛋白瀑布假说的成功药物研发，更无法动摇淀粉样蛋白瀑布假说作为AD主流发病机制假说的地位。

总结：淀粉样蛋白瀑布假说提出后的30年间，基于分子生物学、遗传学、动物模型和临床研究中的证据不断累积，逐渐阐明了Aβ的致病机制以及整个AD连续疾病谱期间Aβ的动态时空演变。可溶性的Aβ寡聚体和原纤维被认为具有神经毒性作用，但涉嫌文章中的Aβ*56远不能代表Aβ寡聚体，更谈不上影响AD的病理机制。近年来，ATN诊断框架的提出，靶向Aβ的药物研发均证实了淀粉样蛋白瀑布假说的重要地位。以仑卡奈单抗为首的单抗类药物有效清除脑内淀粉样蛋白沉积，Ⅲ期研究Clarity-AD也将于今年年底公布，相信我们正处于一个AD管理的全新时代。

博士，中国科学技术大学教授、博士生导师，中国科大生医部脑资源库暨神经退行性疾病研究中心主任、中国科大附属第一医院脑衰老与脑疾病研究中心主任，合肥物质科学微尺度国家科学中心成员，国家高端引进人才和教育部长江特聘讲座教授。

曾任美国Roskamp研究所脑疾病研究及治疗中心主任及资深科学家，佛罗里达大学神经病学教授，美国亚利桑那州太阳健康研究所罗伯特阿尔兹海默病研究中心主任及终身冠名教授。

美国奖励阿尔兹海默病研究的“先锋奖(Zenith Award)”

“阿尔兹海默病研究杰出贡献奖(Outstanding Contributor to Alzheimer Research)”

教育部颁发的“长江学者奖励计划特聘讲座教授”和国家高端引进人

中国阿尔兹海默病研究协会颁发的“科学人物奖”

2016年获得在脑衰老和神经退行性疾病研究方面的代表国家项目：科技部重大研究专项“脑小血管病发病机制及诊断关键技术”项目，作为项目负责人（首席科学家），申勇实验室从脑小血管角度继续研究阿尔兹海默病。2016年任命国家自然基金委员会“器官衰老和退行性变化”重大研究计划专家组组长，协助基金委参与规划和科学指导衰老的基础研究和相关转化研究工作。2020年开始担任中国科学院战略性先导科技专项（B类）“衰老的生物学基础和干预策略”专项负责人（首席科学家）。

福建医科大学附属协和医院神经内科教授、主任医师、博士生导师

福建省科学技术协会副主席、福建省医师协会会长

中国医师协会常务理事、神经内科医师分会候任会长

中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组组长

长期从事神经退行性疾病的临床诊疗与研究工作，重点聚焦阿尔茨海默病、帕金森病的发病机制及防治策略，先后主持承担国家级研究课题10多项，在Mol Neurodegener等SCI源学术期刊上发表高质量的研究论文80多篇。

教授、主任医师、博士生导师

复旦大学附属华山医院神经内科认知障碍亚专科带头人

中华医学会行为医学分会全国委员

中华医学会神经病学分会神经心理与行为学组副组长

中华医学会神经病学分会青年副主任委员

主持多项国家自然科学基金面上和重大计划项目，牵头制定了阿尔茨海默循证预防国际指南，在Lancet Neurology，Alzheimers Dement等本专业顶级期刊发表多篇学术论文。擅长记忆下降、脑萎缩、走路不稳、各种痴呆、帕金森综合症的临床诊治。

神经病学博士、主任医生、教授、博士生导师

上海交通大学附属第六人民医院老年医学科主任

中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组（第六、七届）委员

中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专委会（第三至五届）委员

上海市医师协会老年医学科医师分会副会长兼认知障碍专业组组长

迄今在Nature Communications，Brain, PNAS等SCI杂志发表论文160多篇。出版专著3本（《神经心理评估》、《血管性认知损害》等）。参与编写15本。