编者按：人表皮生长因子受体2（HER2）的表达水平对乳腺癌的治疗决策具有重要意义，临床中常用粗针穿刺活检（CNB）对其进行检测。主要通过对粗针穿刺活检（CNB）和手术切除活检（SEB）所获的标本进行免疫组化（IHC）检测来判定HER2的状态。CNB与手术切除活检（SEB）间HER2的一致性已被研究过，但目前并不清楚根据HER2新分类（阳性/低表达/阴性）所计算的两种标本间一致性如何。四川大学华西医院陈洁教授团队开启了一项研究，旨在重新评估CNB对乳腺癌HER2状态的诊断价值，特别关注HER2低表达人群。该研究结果日前发表于Breast Cancer Research and Treatment（Springer旗下期刊中的一员，中科院二区期刊，目前实时影响因子4.6分），本文对该项研究进行了介绍。
题目：Diagnostic Value of Core Needle Biopsy for Determining HER2 Status in Breast Cancer,especially in the HER2-low Population
论著摘要
目的：人表皮生长因子受体2（HER2）的表达水平对乳腺癌的治疗决策具有重要意义，常用粗针穿刺活检（CNB）对其进行检测。CNB与手术切除活检（SEB）间HER2的一致性已被研究过，但目前并不清楚根据HER2新分类（阳性/低表达/阴性）所计算的两种标本间一致性如何。我们的研究旨在重新评估CNB对乳腺癌HER2状态的诊断价值，特别关注HER2低表达人群。
方法：选取2007年1月1日至2021年12月31日期间在四川大学华西医院就诊并符合纳排标准的乳腺癌患者，数据提取自医院信息系统（HIS）。通过一致率、κ值、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值（PPV和NPV）来评估CNB和SEB之间HER2的一致性和CNB的诊断价值。使用逻辑回归模型来探索与两个标本间的不一致相关的潜在因素。
结果：1829例符合条件的患者中，CNB和SEB在病理和临床分类上的一致性分别为60.0%（1097/1829）和74.2%（1358/1829），κ值分别为0.46（0.43-0.49）和0.57（0.53-0.60）。按病理分类，IHC 1+和2+/ISH-亚组中CNB的灵敏度（50.9%-52.7%）和PPV（50.5%~55.2%）特别低；但按临床分类，它在HER2低表达人群中显示出最高的灵敏度（77.5%）和最低的特异度（73.9%）。较晚的N分期可能与两标本间的不一致性相关。
结论：CNB和SEB间HER2结果的一致性中等，且CNB能较好地识别HER2低表达的肿瘤。虽然CNB在正确区分IHC 1+和IHC 2+/ISH-肿瘤时存在局限性，但由于这部分肿瘤同属于HER2低表达，因此目前并不影响患者的治疗决策。
论著正文
背景：
人表皮生长因子受体2（HER2）与激素受体一起决定了乳腺癌的分子亚型，是乳腺癌治疗和预后的重要指标。HER2状态主要采用免疫组化（IHC）和原位杂交技术（ISH）进行评估，传统上的HER2病理学分类包括阴性（IHC 0、1+及IHC 2+/ISH-）和阳性（IHC 2+/ISH+及IHC 3+）。近年来，这种传统的HER2分类受到了挑战，HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）的概念被提出。现有研究证据表明，与HER2阴性患者相比，HER2低表达的肿瘤患者有更好的总生存和无病生存结局，以及更低的病理完全缓解（pCR）。
长期以来，抗HER2治疗只被用于HER2阳性的乳腺癌患者。但最近一项大型、多中心随机对照试验（DESTINY-Breast 04）证实了T-DXd也可使HER2低表达的乳腺癌患者获益。经T-DXd治疗的患者无进展期和总生存期均明显长于单纯化疗的患者。这提示区分HER2低表达与HER2阳性或阴性的乳腺癌对于是否接受抗HER2治疗及选择合适的抗HER2药物类型至关重要。
目前，主要通过对粗针穿刺活检（CNB）和手术切除活检（SEB）所获的标本进行免疫组化（IHC）检测来判定HER2的状态。虽然SEB一直被视为金标准，但CNB更方便、性价比更高，并且是目前晚期癌症患者或即将接受新辅助治疗患者唯一可行的病理检测方法。已有多项研究对CNB与SEB的一致性进行了探索，但这种一致性仍不明确，影响两种检查结果一致性的潜在因素也尚不清楚。
鉴于HER2新分类的问世、T-DXd在HER2低表达乳腺癌中展现出显著的治疗价值，且CNB对于晚期癌症及即将进行新辅助治疗的患者具有重大意义，因此本研究基回顾性分析了1829例中国人群女性乳腺癌患者的流行病学、临床病理特征，基于病理学分类和临床分类两种分类方法评估了CNB和SEB间HER2结果的一致性及CNB在HER2低表达乳腺癌患者中的诊断价值，并进一步探讨了可能导致CNB和SEB不一致的影响因素。
结果：
1、患者特征
本研究共纳入1829例符合纳入排除标准的患者。患者平均年龄51.1岁（标准差:11.5岁）；其中双侧乳腺癌23例（1.3%）；浸润性导管癌1727例（94.4%）；WHO组织学3级、T3-T4期、N2-N3期患者分别占51.3%、9.1%和21.2%；1658例（90.7%）患者接受了乳房切除术。在SEB中，有1016例（55.5%）患者被诊断为HER2低表达，有462例（25.3%）和351例（19.2%）患者分别为HER2阴性和阳性。此外，SEB中ER阳性者1324例（72.4%），PR阳性者1230例（67.2%）。与HER2阴性或阳性肿瘤相比，HER2低表达肿瘤更可能具有较低的组织学分级和T分期，且激素受体状态更可能被判为阳性（p<0.05）。< />>
CNB和SEB间HER2状态的一致情况
CNB和SEB的HER2状态基于病理分类的一致率为60.0%（1097/1829），κ值为0.46（0.43-0.49），提示一致性中等。当我们将IHC 1+和IHC 2+/ISH-的病例合并为HER2低表达时，两标本结果间的一致率增加到74.2%（1358/1829），κ值为0.57（0.53-0.60），仍提示中等的一致性。结果显示，分别有15.3%（155/1016）和7.3%（74/1016）的HER2低表达肿瘤被CNB错误分类为HER2阴性和HER2阳性肿瘤；同时，28.4%（131/462）的HER2阴性和23.1%（81/351）的HER2阳性肿瘤会被CNB误诊为HER2低表达。
根据病理学分类评估CNB的诊断价值，发现CNB的灵敏度和阳性预测值普遍较低，尤其见于IHC 1+和2+/ISH-组，灵敏度为50.9%-52.7%，阳性预测值为50.5%-55.2%；而特异度和阴性预测值达到了80%左右甚至更高。然而，当我们按照临床分类将IHC 1+和2+/ISH-的病例都并入HER2低表达组时，CNB诊断HER2低表达组时具有最高的灵敏度（77.5%）和最低的特异度（73.9%）。这表明最初的低灵敏度主要是由于CNB区分IHC 1+和2+/ISH-病例的能力较差，同时合并后较低的特异度说明CNB在准确排除HER2低表达肿瘤方面存在局限性。
CNB和SEB间HER2不一致性的相关因素
由于我们发现组织学分级和ER状态与PR状态显着相关（χ2=892.8，152.4，均P＜0.05），因此这两个变量不包括在多因素分析中以避免共线性。多因素模型1包含了所有潜在影响因素，多因素模型2采用了逐步向后回归的方法，多因素模型3根据单因素分析的结果（P＜0.05）纳入变量。多因素分析均与单因素分析的结果无明显差异。基于病理分类，有732名（40.0%）患者两次病理检测所报告的HER2存在不一致；而基于临床分类，这种不一致仅发生在471（25.8%）名患者中。单因素和多因素分析表明，较晚的N分期更可能与两次检测之间HER2的不一致性相关（N1、N2-3 vs.N0 OR[95%CI]：病理不一致1.34[1.08-1.67]、1.45[1.14-1.85]；临床不一致1.27[0.99-1.63]、1.57[1.21-2.04]）。
讨论
准确识别HER2状态对乳腺癌的治疗和预后意义重大。以前，抗HER2靶向治疗只能用于HER2阳性肿瘤，但目前新的证据表明这种疗法也可用于HER2低表达的患者。此外，针对不同HER2状态肿瘤的药物也不相同。HER2阳性肿瘤可以使用单克隆抗体、TKI、ADC等进行治疗，而对于HER2低表达肿瘤，只有T-DXd已被证明有效。因此，如果检测肿瘤HER2状态时发生错误，可能导致治疗机会的丢失、药物误用或额外的副作用，从而错过最佳治疗时间，浪费医疗资源。CNB作为一种更方便、更经济的活检方法，已广泛应用于乳腺癌的临床诊断和分子分型确定，包括明确HER2状态。值得注意的是，CNB在晚期肿瘤患者或即将接受新辅助治疗患者的治疗决策中发挥重要作用，因为医生无法在这些特定人群中获得手术切除标本，生物标志物的确定只能依赖CNB的结果。因此，基于新提出的HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）肿瘤的概念，且已有大型RCT验证了T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌的有效性，了解CNB在HER2检测中的准确性和可靠性对于晚期癌患者和将接受新辅助治疗的患者至关重要。
我们的研究确定了CNB对HER2状态的诊断价值，尤其是在HER2低表达人群中。根据病理和临床分类，我们评估了两种标本结果间的一致性。病理分类是根据专家共识和指南所确立的，而临床分类是目前大多数学者在研究中使用的，也是指导抗HER2靶向治疗的依据。基于病理分类和临床分类，两标本间HER2状态的一致率分别为60%（κ=0.46）和74.2%（κ=0.57），提示一致性中等。我们认为，关于合适的诊断价值没有统一的标准或定义，并且与误诊后果、诊断成本、临床医生和患者的偏好、价值观等多种因素相关。具体到我们的研究中，CNB与SEB的一致性越高，CNB的诊断价值就越高。
此外，我们发现HER2低表达肿瘤可能被错分为HER2阴性（15.3%）和HER2阳性（7.3%）肿瘤；HER2阴性（28.4%）和HER2阳性（23.1%）肿瘤也可能被CNB误判为HER2低表达肿瘤。以SEB为相对金标准，我们评估了CNB在不同HER2状态病例中的诊断价值。有趣的是，在IHC 1+和2+/ISH-亚组中，灵敏度（50.9%-52.7%）和阳性预测值（50.5%-55.2%）非常低；然而，当我们将这两个亚组合并为HER2低表达组后，灵敏度升高而特异度却降低。这表明其实是CNB对IHC 1+和2+/ISH-肿瘤的鉴别能力较差导致了原本的低灵敏度，但目前来说，治疗决策不会受到影响，因为这两种人群可以接受相同的抗HER2治疗。CNB在测定HER2低表达肿瘤时表现出较低的特异度和阴性预测值，意味着CNB难以正确排除HER2低表达肿瘤，因此相当多的HER2阴性肿瘤可能被归类为HER2低表达。
我们还探索了可能影响CNB和SEB间HER2状态一致性的临床病理特征。尽管基于两种分类的单因素和多因素分析结果差异很小，但我们发现较晚的N分期（即淋巴结受累）可能是CNB和SEB不一致的预测指标。在淋巴结阳性的患者中，特定基因表现出的特征性表达模式与肿瘤异质性有关，这表明与没有腋窝受累的肿瘤相比，有淋巴结转移的肿瘤在原发灶处的异质性相对更高。其他因素仍需要进一步验证，并且一些潜在的重要因素尚未在本研究中探索。
一些研究解释了为何目前对于HER2低表达肿瘤的正确判定如此困难。HER2低表达肿瘤（尤其是那些评分为IHC 2+的肿瘤）具有更强的异质性。此外，样本的采样和处理流程、实验室环境和资质等都可能影响HER2的结果，且HER2低表达肿瘤更易受到样本采样和不规范处理的影响。还应考虑不同抗体和试剂盒导致的HER2低表达病例的染色差异，Ventana 4B5抗体可能更适用于HER2低表达肿瘤的检测。同时，病理学家对HER2低表达病例的判读存在相当大的不确定性，尤其是在HER2低表达和HER2阴性肿瘤之间。
结论
我们的研究证明与HER2阴性或阳性肿瘤相比，HER2低表达肿瘤具有独特的临床病理特征。此外，我们评估了CNB检测HER2的可靠性和准确性，特别关注HER2低表达人群。我们发现CNB和SEB间HER2结果的一致性中等，并且CNB能够较灵敏地识别HER2低表达肿瘤。基于当下对于精准检测和治疗的需求逐渐增加，在检测HER2时需要严格执行标准化的标本采集和处理流程，病理学家更加细致精准的切片判读也至关重要。同时也需要开发一些新的检测方法，或通过技术创新或与其他检测方法相结合来提高CNB甚至IHC本身的准确性。目前的HER2检测方法是否足够灵敏，能够准确测定靶向治疗获益人群中HER2表达的阈值或下限，是未来值得关注的问题。
陈洁教授
四川大学华西医院乳腺疾病中心主任，主任医师，博士研究生导师
美国加州大学洛杉矶分校Revlon/UCLA乳腺中心博士后
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家
中国抗癌协会乳腺专业委员会肿瘤标志专业组委员
四川省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会副主任委员
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专业委员副主任会委员
四川省医学会乳腺疾病委员会常委
四川省医学会日间手术专委会委员
《中国普外基础与临床杂志》编委
《四川医学》青年编委
第一/通讯作者发表乳腺专业SCI论文20多篇（3篇>10分），负责国家自然科学基金（面上）1项