孙达亮 副主任医师
天津市安定医院
医学博士，天津市安定医院副主任医师、老年科主任、精神卫生研究所行为医学研究室副主任、住院医师规范化培训教学小组组长。
中华医学会精神医学分会青年委员；中华医学会精神医学分会焦虑障碍协作组委员、精神创伤协作组委员；北方精神医学论坛委员；天津市康复医学会精神及智力残疾康复专业委员会副主任委员；天津市医师协会精神科医师分会委员；天津市心理卫生协会心身医学专业委员会副主任委员，《四川精神卫生》杂志青年编委；天津市健康教育巡讲专家。
曾参与国家自然科学基金面上项目3项、国家科技部重点攻关计划项目1项，主持天津市卫计委重点资助课题1项，以第一作者和通讯作者身份发表医学论文21篇，其中SCI 5篇。
认知障碍是精神分裂症的一个核心特征，了解这一损伤的性质和过程对我们理解此病的病理生理学有很大帮助。尽管有证据表明，精神分裂症患者从发病前到发病后存在显著的认知功能下降，但具体过程尚不清楚。人们普遍认为，这种认知障碍在精神分裂症发病后会保持稳定，至少持续到老年；可是迄今为止，鲜少有人运用良好的研究方法对首发患者的认知功能进行长期的纵向研究。
鉴于此，伦敦大学国王学院的Jolanta Zanelli及其合作者针对首发精神分裂症患者开展了一项基于人群的对照研究，对参与者进行了长达10年的随访，旨在探讨以下几个课题：1. 精神分裂症患者在疾病首次发作后是否都会出现认知功能衰退；2. 这种衰退是普遍现象，还是仅限于个人神经心理功能的不同；3. 这种衰退是否为精神分裂症患者所特有。
本项研究在线发表于精神医学权威期刊《美国精神病学杂志》（最新影响因子 14.119）。
研究简介
研究者对基线和随访的人口学特征进行了汇总，并在随后的神经心理学评估中完成了针对实验组106例患者（男性63例）和对照组103例（男性40例）的调查；实验组平均随访时间109.3个月（SD=29.5），对照组102.9个月（SD=34.1）。总的来说，随访样本和基线样本的人口学变量相似，提示随访时的队列可代表原队列。
本项前瞻性研究的重点聚焦于精神分裂症和其他精神病性障碍患者在认知障碍方面的区别和变化，抗精神病药物治疗对精神分裂症患者认知功能下降的潜在缓和作用，不同精神疾病的严重程度对认知功能下降的影响，以及敏感性分析等。
主要研究结果
精神分裂症和其他精神病患者的认知障碍
研究人员以精神分裂症和其他精神病性障碍病原学和种族调查（AESOP）研究中，研究对象在智商和个体神经心理学方面表现出的缺陷为基线进行分析。
图1显示了涉及14项指标的基线和随访对照结果，其中精神分裂症患者表现出广泛的、持续的认知障碍，其表现明显劣于对照组；其他精神病性障碍患者也表现出广泛的损害，但通常较精神分裂症患者轻。
图1 精神分裂症和其他精神病性障碍患者在基线和随访时的神经心理表现
图中显示了以标准化（z）分数表示的效应大小，以及基线和随访时与对照受试者的95%置信区间的差异；将对照组设置为零。效应大小根据年龄、性别、种族和教育水平进行调整。不包括0的置信区间表示p,0.05的显著性水平
精神分裂症和其他精神病患者的认知变化
研究人员比较了精神病组（精神分裂症和其他精神病性障碍）和对照组认知随时间变化的情况，主要关注于智商衰退测试、广义衰退假说和特异性假说三个方面。
图2显示了精神分裂症与其他精神病性障碍患者的神经心理表现自基线的变化情况。效应量分别为0.20、0.50和0.80，分别反映小、中、大的影响。
图2 精神分裂症和其他精神病性障碍患者的神经心理表现的变化
图中显示了两组的效应大小和从基线到随访变化的95%置信区间的差异。不包括0的置信区间表示p,0.05的显著性水平。效应大小根据年龄、性别、种族、教育水平、基线评估时间和基线测试分数进行调整。星号表示效应大小满足多重比较校正显著性阈值(p≤0.0038)
药物治疗
研究人员研究了抗精神病药物治疗对精神分裂症患者认知功能下降的潜在缓和作用。使用第一代抗精神病药物治疗的患者（仅占样本的45%）和有第一代和第二代抗精神病药物治疗史的患者（占样本的55%）在智商下降方面无显著差异（p=0.23）。
症状严重程度及敏感性分析
由于疾病的严重程度可能影响认知，研究者还研究了基线症状严重程度与认知功能变化之间的关系。研究显示，精神分裂症基线严重程度与认知功能的相关性存在统计学意义，即重度精神分裂症患者的认知功能下降比轻度或中度患者更严重；然而，症状严重程度的变化和认知功能的变化之间没有联系。在另一组精神病性障碍患者中，没有证据表明两者之间存在关联。
最后，研究者针对智商较低的受试者进行了敏感性分析（基线IQ＜90，比对照组均值低一个标准差；N=17，占样本的16.5%）。研究指出，智商较低的患者没有表现出智商下降的迹象，无论是绝对下降还是相对于无认知障碍的对照组（基线平均IQ为84.9，随访时为89.8；F = 0.97, p = 0.35）。
结论
综上所述，精神分裂症组患者在随访期间存在智商下降、语言能力衰退和记忆力衰退，但处理速度或执行功能并没有下降。处理速度和执行功能障碍在疾病首次发作时即已出现，此后保持稳定，下降幅度介于0.28到0.66个标准差之间。记忆力衰退并不是精神分裂症患者所特有的，在其他精神病性障碍患者中也很明显；低智商的健康个体没有表现出衰退迹象，表明这种衰退是精神病性障碍患者所特有的。
总而言之，精神分裂症和其他精神病性障碍患者在发病后会出现认知能力的下降，但下降的幅度因认知功能维度不同而异。研究者指出，疾病和/或社会心理因素导致的不同机制可能是不同认知功能障碍的基础。
精神分裂症的认知障碍曾被描述为“早发性痴呆”，即年轻人患上精神分裂症后认知功能会降低，并被认为是精神分裂症的核心特征，而不仅仅是阳性或阴性症状或治疗之后的结果，且认知障碍是精神分裂症临床表现的五个维度之一。临床工作中发现，几乎90%以上的首发精神分裂症患者存在认知功能障碍，且大部分患者的认知功能要比根据发病前智力和教育水平预测的结果差很多。
有研究显示，双相情感障碍患者的认知功能随着精神病性症状的消失而改善，但精神分裂症却未见明显改善，提示精神分裂症患者的认知功能受损与病情严重程度可能并非平行关系。该项研究也提示，相较于健康受试者，其他类型的精神病性障碍组认知受损程度和范围要比精神分裂症组轻。认知功能的损害会进一步导致社会功能障碍，因此认知障碍及认知治疗逐渐得到了临床医生及科研工作者的重视。
本项前瞻性研究显示，精神分裂者患者在起病之初和疾病进展过程中出现了持续、广泛的认知损害，甚至智商水平下降的现象，需要引起临床医师和疾病照料者的注意，因为认知水平下降不仅影响药物疗效，还会影响患者服药依从性。既往认为精神分裂症智商一般不受影响，而该项研究结果显然并不支持此观点。因此，临床医生在治疗过程中不仅要关注疗效，也要关注认知功能的改善，因为这影响着患者能否回归社会充分发挥既往角色。另外，在维持治疗阶段，认知行为治疗和一些康复训练也要着眼于改善患者认知功能。
本项研究也存在一些局限性。首先，该项研究尽管描述了精神分裂症患者认知功能在起病时和随访10年时均较正常受试者显著下降的特点，但不足以动态描述认知水平下降过程的全貌和特点，如是持续下降还是波动性下降、在疾病早期和发病过程中下降的幅度有无区别等。当然，实现这个目标需要多次随访，对整个研究的设计和经费支持是个不小的挑战和负担。
其次，该项研究入组的其他精神病性障碍包括了双相情感障碍、躁狂发作、伴有精神病性症状的抑郁发作等多种精神障碍，导致入组的受试者疾病异质性非常高，对结果的分析可能会造成不可避免的影响。
最后，该项研究在结果分析时尽管排除了服用抗精神病药的类型和时间影响认知功能下降的可能，但并没有考虑到其他因素对认知功能下降造成的影响，如社会隔绝、吸烟、躯体疾病和受教育年限等，而上述现象在精神分裂症患者群体较普通人群要更为普遍和常见。
该项研究提示，不同于健康受试者和其他精神病性障碍组，精神分裂症患者组出现了独特的智商下降现象；无论是在基线还是在随访终点，认知受损在精神分裂症组和其他精神病性障碍组均已出现，只不过精神分裂症的认识受损呈现出广泛持续进展的特点，在IQ、记忆和言语性知识方面均下降，而其他精神病性障碍组仅仅是记忆功能下降，提示精神分裂症的认知功能障碍是普遍而非独特现象。
当然，受损的严重程度在个体水平上可能与多种因素有关，如受教育水平、是否合并躯体疾病、个人神经心理和社会心理因素等。因此，未来的研究应针对研究中发现的认知水平下降维度，如处理速度、记忆和言语性知识等方面的缺陷作进一步研究，如哪些是由疾病本身导致的，哪些是由社会心理因素导致的，这可能更有针对性。
既往研究和本项研究均证实，精神分裂症患者的认知功能受损严重程度与病情严重程度存在关联；且本项研究提示，病情严重程度重的患者，无论在基线还是随访终点时，相较于轻中度患者认知受损的程度都要重。然而，病情的变化与认知功能受损的变化并不存在关联，提示精神分裂症患者的认知受损可能不一定随着病情缓解而缓解，这对患者群体来讲无疑是个消极的结果。因为，我们治疗患者的目的不仅仅是消除症状，更重要的是使其恢复社会功能，而认知受损的程度决定了恢复社会功能的难易程度。
本项研究显示，服用一代药和二代药的患者认知下降的程度并不存在显著差异，且服药并没有减弱患者认知受损的趋势。在临床中发现，一些对组胺受体有拮抗作用的药物可导致过度镇静，进而间接影响患者认知功能，如信息处理速度、记忆力等方面。基于精神药理学知识和既往研究，拮抗胆碱能受体可直接影响认知功能。因此，不排除医源性因素在精神分裂症患者认知功能下降中扮演的角色。
针对精神分裂症患者的认知受损现象，应注重选用不仅能够有效控制症状，且同时能够改善认知功能等药物进行初始治疗，这体现出治疗的系统性和全面性，以及短期目标和长远目标的统一性。如上所述，拮抗组胺、胆碱能受体的药物具有潜在损害认知的特性，而拮抗5-HT7受体的药物或可改善认知功能，如抗抑郁药物伏硫西汀、非典型抗精神病药鲁拉西酮等。
当然，社会心理干预对于改善认知功能也不可或缺，而这往往是临床治疗中易于忽视的措施。有研究显示，认知矫正治疗（cognitive remediation therapy, CRT）可有效改善精神分裂症患者的多个认知领域，包括工作记忆、执行功能、言语记忆和注意/加工速度等。也有研究显示，重复经颅磁刺激（rTMS）也能改善精神分裂症患者的认知功能。
总之，临床医师需要重视精神分裂症患者的认知功能，多措并举，以促使患者最大程度地回归社会。
精神病性障碍患者认知功能的长期变化 | 引“精”聚“点” · 第 4 期
2020-06-29
不同类型精神分裂症患者治疗的探讨 | 引“精”聚“点” · 第 3 期
2020-05-11
浅谈精神分裂症的早期干预 | 引“精”聚“点” · 第 2 期
2020-04-29
文献索引：Zanelli J, Mollon J, Sandin S, et al. Cognitive Change in Schizophrenia and Other Psychoses in the Decade Following the First Episode [published correction appears in Am J Psychiatry. 2019 Dec 1;176(12):1051]. Am J Psychiatry. 2019;176(10):811-819. doi:10.1176/appi.ajp.2019.18091088