近十年来，研究发现的几个可能增加AD发病风险的遗传因子大多拥有一个共同的特点，就是它们编码小胶质细胞功能和炎症相关的蛋白质。其中TREM2作为一个编码小胶质细胞触发受体的基因最受关注，因为它可以将AD患病风险提高2-4倍。
TREM2与下游的一系列细胞信号传导过程相偶连，它的一些突变体会损害胞内传导的结果，却不会切断传导过程。最终会导致该受体功能的部分丧失。其中最常见的与AD相关的TREM2突变体是TREM2R47H，它可以抑制配体刺激TREM2所引发的信号传导反应。
为了研究AD病理发展中TREM所在的位置和发挥的作用，一些研究选择使用常见的AD病理模型，即Aβ淀粉样沉淀模型。但是实验却产生了相反的结果，即突变体或敲除TREM2基因的模型小鼠加强了Aβ介导的tau的扩散，和Aβ介导的神经损伤，而TREM却起着保护大脑避免出现这些AD病理学特征的作用。
这是由于AD中与局部脑萎缩和神经元死亡最密切相关的并不是Aβ的沉积，而是缠结的过度磷酸化的tau，而此现象在Aβ沉积出现后的15-25年才在患者体内出现。大量的线索表明，tau相关的病理学特征的出现与TREM紧密相连。为此，作者设计实验，探究AD相关突变体TREM2R47H在tau相关病理学的发展和tau介导的大脑损伤中的作用。
近日，David M. Holtzman课题组在JCI上发表了题为Impact of TREM2R47Hvarianton tau pathology-induced gliosis and neurodegeneration的文章，提出TREM2R47H突变体的表达可以有效降低小胶质细胞的增生、神经突触的丢失，以及神经退行性疾病的发生。
David M.Holtzman是圣路易斯华盛顿大学教授，同时也是华盛顿大学医学院神经内科主任，是世界知名的阿尔茨海默病（AD）专家。他凭借杰出的研究成就，获得了 MetLife 奖和 Potamkin 奖。
本研究中作者使用的PS19 tau作为AD模型小鼠，它在9月龄时可出现强的tau过度磷酸化和聚集现象，伴随着神经纤维缠结和神经胶质的增生以及神经元和突触丢失。将此种PS19小鼠与TREM2 KO背景下转入人类的TREM2（TREM2cv）或与AD相关的突变体（TREM2R47H）的小鼠杂交，得到的PS19-T2cv和PS19-T2R47H小鼠。
1. TREM2R47H对脑萎缩的影响
首先，作者发现，相较PS19-T2cv小鼠，R47H突变体TREM2显著减弱了PS19模型小鼠tau蛋白多个位点的磷酸化。而后，作者观察到在神经退行性病变前（3月龄），两种小鼠之间未见脑体积变化。而9月龄时，模型小鼠的tau病变情况出现，而TREM2R47H的存在大大缓解了小鼠的脑萎缩。
作者进一步测量9月龄小鼠齿状回（DG）中颗粒细胞层的厚度和梨状皮质中锥体细胞的厚度，结果显示PS19-T2R47H小鼠的两种细胞层比PS19-T2CV小鼠更厚。这表明TREM2在调节tau介导的脑萎缩中起重要作用，而TREM2R47H突变体在病情发展中对神经系统有保护作用。
2. TREM2R47H对小胶质细胞和星形胶质细胞表型的影响
9月龄PS19-T2R47H小鼠的海马和梨状皮质的lba1（小胶质细胞标志物）染色明显更低。表明TREM2R47H引起小胶质细胞数量和分布减少。9月龄的PS19-T2R47H小鼠的梨状皮层中，吞噬活性标志物CD68显著减少，疾病相关小胶质细胞（DAM）基因的表达在PS19-T2R47H小鼠中均有下调，而稳态基因P2ry12的表达增加，表明PS19-T2R47H小鼠的小胶质细胞的稳定性更高。
同时，9月龄的PS19-T2R47H小鼠的GFAP（星形胶质细胞指标蛋白）表达量也出现降低。因此，作者提出，TREM2R47H降低了小胶质细胞活化的过程以及由此引发的星形胶质细胞增生和tau病理的出现。
3. TREM2R47H对突触的影响
先前已有研究证明PS19小鼠中TREM2可以调节补体C1q的表达，而C1q在突触的积累与小胶质细胞对突触的吞噬有关。9月龄PS19-T2R47H小鼠皮质中C1q的表达明显降低，并且与突触标志蛋白PSD-95和SYP的结合也明显减少，表明TREM2R47H可以有效降低C1q在突触的积累。
接着，通过电子显微镜观察发现，PS19-T2CV小鼠的突触表现出营养不良的特征，如突触前部分的肿胀、自噬体的积累和突触小泡数量的减少。相反的，PS19-T2R47H小鼠的突触完整性提升，自噬体较少，线粒体的结构更为完整。这表明，PS19-T2R47H小鼠脑萎缩情况的改善与营养不良突触的减少和突触前后相关元件的更好保留有关。
4.TREM2R47H对小胶质细胞介导的对突触元件的吞噬作用的影响
小胶质细胞吞噬体标记CD68和突触后标记PSD-95的共染色显示，9月龄PS19-T2R47H小鼠的CD68+囊泡中的PSD-95含量明显更低。进一步，作者对携带TREM2突变基因和表达正常TREM2的AD患者的脑组织样本进行检测。
得到的结果与之前的小鼠实验一致，表达突变体TREM2的患者脑部的CD68+吞噬小泡中的PSD-95含量明显更少。综上所述，TREM2R47H通过降低C1q在突触中的积累，减少小胶质细胞对突触的吞噬，从而保护神经元免受tau病理的影响。
总结与展望
图3：TREM2 R47H变体在阿尔茨海默病中具有神经保护作用的机制可能与慢性炎症减少和突触吞噬功能降低相关
本研究中，作者揭示了TREM2蛋白在tau蛋白介导的神经退行性疾病病理过程中的作用。不像目前大多数有关AD的研究那样，关注Aβ沉积以及相关病理过程，本研究主要侧重点是造成AD患者神经元和突触丢失的另一分子生物学现象——tau蛋白的过度磷酸化和缠结。因此，本研究中也没有使用常用的淀粉样蛋白沉淀模型小鼠，而是在9月龄产生tau相关病理的PS19模型小鼠。
这一在实验思路和材料上的创新是本研究能够取得与假设基本相符合的结果，成功揭示TREM2的表达提高AD患病风险以及TREM2R47H突变体保护神经元和突触这一结论的重要原因。本研究揭示的TREM２蛋白在tau相关病理中的作用机理，或许可以成为治疗或抑制AD病情发展的新的治疗和研究方向。
参考文献：
M. Gratuze, C. E. Leyns, A. D. Sauerbeck, M. K. St-Pierre,M. Xiong, N. Kim, J. Remolina Serrano, M. E. Tremblay, T. T. Kummer, M.Colonna, J. D. Ulrich, D. M. Holtzman, Impact of TREM2R47H variant on taupathology-induced gliosis and neurodegeneration. The Journal of clinical investigation, (2020).
编译作者：胖兔子可可 (Brainnews创作团队)
校审：Victoria、 Simon (Brainnews编辑部)