编者按：
近期，日本首相安倍晋三由于溃疡性结肠炎久治不愈突然辞职，溃疡性结肠炎也一夜之间成为了“流量”话题。本期消化界特邀空军军医大学西京消化病医院副院长、中华医学会消化病学分会副主任委员、炎症性肠病学组组长吴开春教授，聊聊溃疡性结肠炎的最新治疗进展与趋势。
认识令人体会“断肠之痛”的溃疡性结肠炎
溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，简称UC）是炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，简称IBD）的主要类型之一，在过去的50年中，该疾病的患者数量急剧增加，欧洲发病率和患病率最高，其次为北美，中国、韩国、印度等国也呈逐年上升趋势。中国溃疡性结肠炎患病率目前已超过11.6/10万，发病高峰年龄为 20～49 岁，性别差异不明显。
溃疡性结肠炎的临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便及不同程度的腹痛或全身症状，可出现肠外表现和并发症，病程迁延容易复发。典型临床症状和病程发展具有明显的个体差异性。疾病进行性发展导致不良预后，如肠腔狭窄、假性息肉、结肠动力障碍、肛门直肠功能受损、肠道通透性损伤等。因为引起肠道发生免疫反应的抗原成分也会存在于身体的其他脏器，所以UC患者可以合并肠外表现，诸如口腔、眼睛、关节、皮肤、肝脏等。患者可能全身消瘦、发烧，最终可能导致诸如肠梗阻和肠穿孔这样的并发症需要手术。此外，长时间的溃疡性结肠炎患者癌变的风险也明显增加。
目前溃疡性结肠炎诊断缺乏金标准，主要结合临床表现、实验室检查、影像学检查、内镜检查和组织病理学表现进行综合分析，在排除感染性和其他非感染性结肠炎的基础上进行诊断。若诊断存疑，应在一定时间（一般是6个月）后进行内镜及病理组织学复查。结肠镜检查并活检是建立溃疡性结肠炎诊断的关键。结肠镜检查遇肠腔狭窄镜端无法通过时，可应用钡剂灌肠检查、肠道超声检查、CT结肠成像检查显示结肠镜检查未及部位。
溃疡性结肠炎患者生活质量差，年伤残率甚至高于胰腺炎3~5倍。许多患者从十几岁时发病，由于反复复发而需要反复入院治疗，可能终身都要与疾病为伴。该病10年累计复发率甚至高达70%~80%；近50%患者需要住院治疗，5年再住院率为50%；诊断后5年和10年的累积结肠切除率为10%~15%。
除疾病和治疗所产生的负担外，溃疡性结肠炎患者由于疾病而导致学习、工作、成家都受到影响，这些损失难以用金钱衡量。约有不到1/3的炎症性肠病的患者同时患有抑郁症和焦虑症。
靶点明确，可以口服，S1P受体调节剂的优势
溃疡性结肠炎的治疗重点是抑制肠道免疫和促进黏膜愈合，目标是诱导和维持临床缓解、改善生活质量、预防更严重的疾病表现和并发症，减少住院和手术。
传统的治疗方法包括下述几类药物：
第一类：抗炎药（氨基水杨酸盐/5-氨基水杨酸），是轻中度溃疡性结肠炎诱导和维持缓解的最基本治疗药物。
第二类：皮质类固醇，主要用于中重度或者急性发作、而且氨基水杨酸效果不佳的患者。
第三类：免疫抑制剂（如硫嘌呤、环孢菌素、甲氨蝶呤），主要用于激素依赖或抵抗的患者。
此外在炎症性肠病治疗过程中往往合并感染，抗生素在此时也有自己的“任务”。
随着科技的发展，特别是精准医疗和精准医学的发展，新靶点的药物被不断开发出来，包括生物制剂（抗肿瘤坏死因子抗体、抗整合素抗体、抗白细胞介素-12和23抗体）、Janus激酶（JAK）抑制剂和鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂。
相比传统治疗，生物制剂的作用机制和靶点精准，降低了手术率，但是往往需要住院静脉输注或皮下注射，药物半衰期长，一旦发生感染等急性状况而需要很快改变治疗状态时就受到限制。此外，生物制剂还有过敏反应、继发性耐药等问题。
相比其他治疗方式，小分子抑制剂口服使用，患者依从性好，没有免疫原性，不产生像生物制剂单抗的抗体反应。从治疗的角度更加容易控制，半衰期短，万一发生临床紧急情况可以随时停用。
S1P受体调节剂是一种合成的用于治疗免疫介导的炎症性疾病的口服小分子药物，也是目前免疫相关疾病治疗领域的研发热点。
Etrasimod III期临床试验，全球同步创新摸索
目前全球还没有获批的S1P受体抑制剂用于溃疡性结肠炎的治疗，在中国唯一进行的III期中重度溃疡性结肠炎的药物研究，是由云顶新耀公司负责的Etrasimod（APD334），这个研究目前正在全球46个国家的450家研究中心开展，在中国处于患者招募阶段。
Etrasimod是一个口服、选择性、合成的S1P受体1, 4, 5 调节剂，被研发用于包括溃疡性结肠炎在内的免疫介导的炎症性疾病的治疗。
从已公布的II期临床研究（OASIS）数据来看，Etrasimod针对中重度活动性溃疡性结肠炎具有良好的有效性、安全性和耐受性。Etrasimod用药后快速起效，用药1周即观察到排便频率和便血症状的改善，治疗12周后除了临床症状的显著改善外，还观察到组织学的明显改善，这对于减少疾病的复发极为重要。后续的长期开放标签研究中，Etrasimod治疗持续提高临床缓解率，在整个研究中感染风险低。
从机制来看，溃疡性结肠炎的发病原因是细胞因子和自身抗体产生异常，肠内T细胞对抗原也产生异常的反应。S1P1是细胞表面表达的蛋白，可以调节淋巴组织中淋巴细胞的迁移。已经观察到合成的小分子S1P1激动剂通过诱导持续的受体内化而起到功能性拮抗剂的作用，从而抑制淋巴细胞从淋巴组织迁移、降低募集到炎症部位的外周血淋巴细胞的数量。S1P/S1P受体轴的调节可能今后被用于包括溃疡性结肠炎在内的炎症性肠病治疗，为患者带来获益。
作为第一个在中国开展溃疡性结肠炎III期临床研究的S1P受体调节剂，EtrasimodIII期试验启动以来，受到了研究者的关注。作为这个III期试验的主要研究者，在设计试验方案时，我们对药物可能的副作用已有充分评估，也进行了相应的临床安排。比如由于S1P受体可在心肌细胞及内皮细胞上表达，首剂用药后会产生可预期的一过性的心率改变，在用药第一天建议患者进行心率监测。从临床现象上来看，首次用药后患者出现小幅、一过性的心率减慢，但是这一现象并不产生临床后果，这与S1P受体调节剂的作用机制相符。
根据目前收到的临床反馈，S1P受体抑制剂的耐受性和依从性良好，已入组病例未有因副作用而中止治疗。随着入组顺利开展以及临床研究者对药物机制理解的不断深入，S1P受体调节剂的首剂效应被研究者认识和接受，对首剂监测的顾虑也逐步消除。
对于一个全新机制的候选药物，只有不断地去探索，不能止步不前。目前炎症性肠病患者的诊断以及治疗，都还远未达到预期。因此为了患者未满足的医学需求，临床科研工作者必须永远在路上努力。
溃疡性结肠炎患者，需要更多双手的帮助
溃疡性结肠炎会严重影响患者的身心健康，因此亲友和家属在患者疾病的治疗过程中起着重要的作用。如果缺乏有力的关爱和支持，有的患者因心理负担太重甚至选择轻生。因此，对于该病的患者教育，疾病科普是当务之急，各种形式的病友会亲友会也可起到一定的作用。
由于疾病的难治性和复杂性，以及并发症较多，需要MDT多学科一起合作，比如外科、病理科、影像科、营养科、甚至心理科等科室的共同参与，必须让更多的科室和医务工作者都了解这一疾病。
最后，只有大众的疾病知晓度提高了，患者有症状才会及早地去就医、诊断，及早地获得最好的诊治，不至于导致严重并发症，这样对病人、家属、社会都可减轻各种负担。