何为罕见肿瘤？从发病率看，6/100000以下的恶性肿瘤；从发病量看，罕见肿瘤发病总数约占所有肿瘤数量的10%，也就是说，我国每年新发肿瘤患者约300万例，那么罕见肿瘤患者竟多达30万。这样看来，“罕见肿瘤”并不罕见。目前，全世界对于罕见肿瘤患者均缺乏有效的诊断和治疗方案，导致其五年生存率比其他常见肿瘤患者低15%-20%。因此，亟需有效的治疗手段和新型治疗药物解决罕见肿瘤治疗的一大难题。
21世纪，肿瘤治疗进入免疫、靶向治疗的新时代，新型治疗手段在部分罕见肿瘤中也取得一定疗效。2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）发布第14版癌症进展年度报告，将罕见肿瘤的治疗进展作为2018年肿瘤届的最大进展。对于罕见肿瘤的治疗，新药临床试验始终是一条至关重要的必经之路，而作为肿瘤临床试验行业工作者，我们也应保持探索和信心。
为此，医科院肿瘤医院GCP中心研究医生和药师将分别对几种罕见肿瘤的疾病概况、治疗现状和治疗药物（潜在治疗药物）进行专题分享。
吴大维
分享专题：
唾液腺肿瘤
医学博士，中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心（GCP）专职研究医生，伦理总监。
毕业于清华大学/北京协和医学院临床医学八年制。
擅长：消化道、头颈肿瘤等实体瘤新药临床试验受试者诊疗和咨询，抗肿瘤新药临床试验方案设计和质量控制，伦理审查和制度建设。
承担/参与60余项抗肿瘤新药/医疗器械临床试验，担任中国抗癌协会医学伦理专业委员会委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员，北京肿瘤学会临床研究专业委员会委员，中国生物类似药协作组成员。
唾液腺肿瘤
顾名思义，唾液腺肿瘤起源于唾液腺体，包括位于头颈部的三大唾液腺（腮腺、颌下腺和舌下腺）以及广泛分布于口腔、消化道和呼吸道的小唾液腺[1]。唾液腺肿瘤总体发病率不高，而且多数是良性肿瘤，根据国际癌症研究署（IARC）的数据[2]，唾液腺恶性肿瘤在世界范围的年龄标准化年发病率不足2/10万，占头颈部恶性肿瘤的6.5%，属于少见肿瘤。
临床表现及诊断
唾液腺肿瘤异质性很强，它们的发病部位、组织学和生物学特性五花八门，给诊断和治疗带来很大挑战。
从解剖位置来看，腮腺是唾液腺肿瘤最常见原发部位，占全部唾液腺肿瘤的80-85%左右，但其中恶性肿瘤只占约20%；颌下腺、舌下腺以及小唾液腺肿瘤相对少见，但恶性比例更高[3]。
从组织病理类型来看，按照2017年世界卫生组织（WHO）分类[4]，唾液腺恶性肿瘤组织亚型就多达20种，其中黏液表皮样癌和腺样囊性癌相对多见，两者加起来能占到所有唾液腺恶性肿瘤的一半[1]；根据恶性程度和结局可将唾液腺恶性肿瘤分为高级别或低-中级别，高级别肿瘤侵袭性更强，低-中级别肿瘤临床行为则相对惰性[1]。
分子生物学特征方面，不同组织亚型的唾液腺恶性肿瘤又各具特点（表1），为分子靶向药物精准治疗提供理论基础。
表1 唾液腺恶性肿瘤常见的分子生物学异常[5]
治疗方法
常规治疗对于局限期或者局部复发的唾液腺恶性肿瘤，手术切除是最主要的治疗手段，放疗则应用于术后辅助治疗、局部无法手术或手术后可能导致严重功能障碍的患者[6]。而对于无法进行局部治疗或者存在远处转移的复发或晚期唾液腺恶性肿瘤，姑息性药物治疗仍然是最后的救命稻草[7]。
但主流观点认为唾液腺肿瘤对全身治疗不敏感，特别是化疗之于唾液腺恶性肿瘤几乎“聊胜于无”——截至目前尚无明确证据表明药物治疗可以显著延长患者生存时间，只能表现出一定近期疗效[7]。
在一些小样本临床试验中，CAP（环磷酰胺、多柔比星、顺铂）化疗方案客观缓解率可以达到40-50%，缓解持续时间3-7个月，但生存结局并无明确优势[7]。因此，化疗的主要目标是缓解肿瘤相关症状，对于无症状或仅有轻度症状的惰性瘤种患者，“观察等待”反而是更适当的策略。
新型疗法近年来，随着对唾液腺肿瘤发病机制和基因异常谱的深入研究，精准分子生物学检测指导下的靶向治疗逐渐兴起。
其中最成功的例子是针对NTRK基因融合的靶向治疗：两项纳入NTRK基因融合阳性晚期肿瘤患者（包含22-38%唾液腺肿瘤）的I/II期试验中，larotrectinib治疗的客观缓解率高达75-100%；另一项针对接受entrectinib治疗的NTRK阳性晚期肿瘤患者（包含13%乳腺样分泌癌）的荟萃分析也显示有效率达到57.4%[3]。
基于上述数据，FDA批准larotrectinib和entrectinib治疗包括唾液腺肿瘤在内的NTRK基因融合阳性肿瘤患者。此外，唾液腺导管癌常伴有AR和/或HER2过表达，内分泌治疗和抗HER2靶向治疗对其具有一定疗效。
以HER2阳性唾液腺导管癌为例，一项纳入57例患者的研究显示曲妥珠单抗联合多西他赛的有效率高达70.2%，中位总生存期则有39.7个月[5]；一则个例报道则展示了曲妥珠单抗联合紫杉醇、顺铂治疗HER2过表达唾液腺导管癌的良好效果（图1）[8]。
2020年最新版头颈肿瘤NCCN指南[3]推荐对晚期唾液腺肿瘤，特别是分泌癌和导管癌患者进行NTRK融合基因以及AR、HER2表达检测，阳性者可予以对应靶向治疗。
图1 HER2过表达唾液腺导管癌患者抗HER2治疗前后肿瘤影像[8]
A：基线CT显示右侧颌下腺肿瘤、颈部淋巴结转移和肺转移
B：抗HER2治疗后颌下腺肿瘤、颈部淋巴结转移和肺转移达到完全缓解
NTRK融合、HER2过表达肿瘤分子靶向治疗的成果给整个唾液腺恶性肿瘤的药物治疗带来曙光，但针对其他基因异常的靶向治疗似乎就没那么成功了——唾液腺肿瘤药物治疗的探索依然任重而道远。腺样囊性癌是晚期远处转移唾液腺恶性肿瘤最常见的组织亚型，常常伴有c-KIT、VEGF和EGFR高表达，但针对这些靶点的治疗，如伊马替尼、EGFR单抗或TKI、仑伐替尼等，在早期临床试验表现出的近期疗效均比较有限（表2）[5]。
尽管如此，针对腺样囊性癌精准治疗的研究还在继续，一些靶向NOTCH通路和IGF1R的全新药物正在临床前和早期临床研究中展现潜力[5]。
表2 腺样囊性癌分子靶向治疗临床试验结果[5]
唾液腺恶性肿瘤异质性强，各个组织亚型具有各自的基因异常图谱，给精准治疗提供理论基础。虽然从总体来看，唾液腺恶性肿瘤对药物治疗并不敏感，但针对NTRK融合基因和HER2过表达的靶向治疗却展现了卓越疗效。分子生物学检测指导下的精准靶向治疗仍然是唾液腺恶性肿瘤药物治疗的未来方向。
参考文献
[1] 唾液腺肿瘤的流行病学、诊断、评估和分期. UptoDate临床顾问. https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/salivary-gland-tumors-epidemiology-diagnosis-evaluation-and-staging
[2] Forman DBF, Brewster DH, Gombe Mbalawa C, et al. Cancer Incidence in Five Continents, Vol. X. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2014. IARC Scientific Publication No. 164.
[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Head and Neck Cancers, Version 2, 2020.
[4] El-Naggar AK, Chan JKC, Grandis JR, et al. World Health Organization Classification of Tumours of Head and Neck, IARC, Lyon 2017.
[5] Lassche G, van Boxtel W, Ligtenberg MJL, van Engen-van Grunsven ACH, van Herpen CML. Advances and challenges in precision medicine in salivary gland cancer. Cancer Treat Rev. 2019; 80:101906.
[6] 唾液腺肿瘤：局部区域病变的治疗. UptoDate临床顾问. https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/salivary-gland-tumors-treatment-of-locoregional-disease
[7] 唾液腺恶性肿瘤：复发及转移性病变的治疗. UptoDate临床顾问. https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/malignant-salivary-gland-tumors-treatment-of-recurrent-and-metastatic-disease
[8] Bergamini C, Cavalieri S, Sanguineti G, Farneti A, Licitra L. Treatment of HER2+ metastatic salivary ductal carcinoma in a pregnant woman: a case report. Oxf Med Case Reports. 2019;2019(10):omz102.
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