前列腺癌在中国的发病率逐年升高。我国大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移，新诊断的前列腺癌患者中，54% 的患者在诊断时已发生远处转移，5 年相对生存率从未转移患者的 80% 降至 30%，无进展生存时间是未转移患者的一半1。患者常发展成转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。一旦进入 mCRPC 阶段，预后一般较差。如何正确地应用目前的治疗手段，为转移性前列腺癌患者制定最佳的诊疗方案是摆在临床医师面前的重要问题1。
我国 CSCO《前列腺癌治疗指南 2020 版》推荐 mCRPC 的一线治疗包括多西他赛、阿比特龙、恩扎卢胺、镭-223 等，二线治疗包括一线化疗失败后选用新型内分泌、奥拉帕利、卡巴他赛治疗或一线新型内分泌治疗失败后选用多西他赛、奥拉帕利、镭-223 等治疗4。
关于转移性前列腺癌的二、三线治疗，紫杉类化疗药物卡巴他赛、PARP 靶向药物奥拉帕利、免疫检查点抑制剂伊匹单抗有哪些最新进展呢？11 月 23 日，来自北京、天津的 15 位专家上线「动泰聚焦，前献荟萃」泌尿系肿瘤读书会，一起探讨了转移性前列腺癌一线后治疗的前沿文献，并对其中的统计学方法进行了深度分析。我们一起来看看吧。
虞巍教授：CARD 研究及 PROfound 研究解读
2020 年 CSCO 诊疗指南建议，mCRPC 一线化疗失败后可选用卡巴他赛和奥拉帕利作为二线及后续治疗4。
卡巴他赛是新一代的紫杉烷剂，CARD 研究表明3，在接受多西他赛或雄激素信号靶向抑制剂治疗的患者病情进展时，卡巴他赛仍具有活性。该研究是一项多中心、随机、开放标签研究，患者曾接受多西他赛和雄激素受体信号传导抑制剂（ARTA，阿比特龙或恩扎卢胺）治疗后 12 个月内疾病进展，随机 1:1 接受卡巴他赛或 ARTA 组（阿比特龙+泼尼松或恩扎卢胺）。主要终点是影像学无进展生存期。
中位随访 9.2 个月后，卡巴他赛组出现影像学进展或死亡的患者比例显著低于雄激素受体信号传导抑制剂组（73.6% vs. 80.2%；P
两组可评估疼痛的患者中，卡巴他赛组有 45.0% 的患者有疼痛反应，而 ARTA 组发生率为 19.3%。骨骼事件的发生率分别为 18.6%（24 例）和 27.8%（35 例）发生。卡巴他赛组出现症状性骨骼事件的中位时间未达到，ARTA 组的中位时间为 16.7 个月（HR，0.59；95% CI，0.35-1.01）。预估卡巴他赛组和 ARTA 组分别有 28.8% 和 51.4% 的患者在 18 个月时出现有症状的骨骼事件。
前列腺特异性抗原（PSA）反应分别为 35.7% 和 13.5%（P
PROfound 研究6-7是一项前瞻性、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床试验，纳入先前经内分泌药物（恩扎卢胺或阿比特龙）治疗后进展的 mCRPC 患者，分为队列 A（245 例）和 B 队列（142 例），队列 A 的患者携带 BRCA1/2、ATM 突变，队列 B 的患者存在 BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L 突变。患者随机（2:1）分配至奥拉帕利组或对照组。
在队列 A、总人群中，奥拉帕利组 rPFS 、客观缓解率（ORR）如下表：
队列 A、队列 B、总人群 OS 获益（下表）：队列 A 奥拉帕利组 OS 显著获益，队列 B 及总人群 OS 有延长趋势。
该研究表明，奥拉帕利单药治疗 mCRPC 可能延长患者的生存期。
参会专家在积极参与讨论时也提出了一些问题供读者思考：
1、 临床医生想将各种新型治疗手段应用到 PC 早期阶段使患者延迟进入 mCRPC 阶段，同时又想保留一些治疗手段，以防患者在进展到 mCRPC 阶段时无药可医，大家如何看待这种矛盾？临床又该如何选择？
2、 对于 PC 的基因检测，早期检测结果能否指导进展晚期治疗？穿刺检测与液体检测哪个结果更为可靠？哪些基因可以更好的筛选适宜人群精准用药？
刘冉录教授：
伊匹单抗和 EBRT 治疗转移性前列腺癌
伊匹单抗是一种全人源单克隆抗体，可阻断 CTLA-4 介导的信号，从而增强抗肿瘤免疫。两项随机 III 期随机试验（Ipi 095，NCT01057810；Ipi 043/CA184-043，NCT00861614）均显示，伊匹单抗可显著改善患者的 PFS，但 OS 改善无显著性差异8-9。但值得注意的是，Ipi 043 研究纳入了晚期患者，可能正因为如此，在前 6 个月时的研究结果不利于伊匹单抗组。为了验证伊匹单抗是否能改善患者的长期生存，于是，对 Ipi 043 研究进行了额外的长达 2.4 年的随访。
Ipi 043/CA184-043 研究10是一项随机、双盲、对照Ⅲ期临床研究，共纳入 799 例 mCRPC 患者，这些患者在接受针对骨转移放疗（8 Gy/f）后，随机（1:1）接受伊匹单抗或安慰剂。在 2.4 年的额外随访期间，伊匹单抗组中有 49/399 例患者存活，安慰剂组有 29/400 例患者存活，生存者的中位随访时间为 50 个月（40.7-72.0 个月）。
K-M 分析显示，曲线在 7-8 月时相交，之后分离，且分离后伊匹单抗组的 OS 率始终高于安慰剂组。分段风险模型显示风险比（HR）随时间变化。0-5 个月时 HR 为 1.49（1.12-1.99），5-12 个月时 HR 为 0.66（0.51-0.86）,12 个月后的 HR 为 0.66（0.52-0.84）。
下表总结了伊匹单抗和安慰剂组具有里程碑意义的 OS 率，结果表明，伊匹单抗组 2 年（25.2% vs. 16.6%）、3 年（15.3% vs. 7.9%）、4 年（10.1% vs. 3.3%）和 5 年（7.9% vs. 2.7%）的 OS 率均高出安慰剂组 2-3 倍。
这项较长时间的随访表明，多西他赛治疗后疾病进展的 mCRPC 患者可以选择伊匹单抗的治疗，有利于提高患者的远期生存率。
此外，随着 mPC 的发病率不断升高，中等预期寿命（LE，5-10 年）的老年患者的比例越来越高，目前没有明确的证据表明体外放射治疗（EBRT）可以改善老年转移性 CaP 患者的远期生存。STAMPEDE 试验结果虽然提示 EBRT 提高了低瘤负荷 mPC 患者的总生存率，但该试验仅纳入 257 例/2061 例（12.5%）中度 LE 患者，并且没有对该亚群进行具体分析。因此，为了验证 EBRT 对老年 mPC 的疗效进行了本研究。
研究11从 SEER 数据库（2004-2016 年）中筛选了 835 例 M1a 或 M1b 亚期的、前列腺特异性抗原（PSA）
179 例（21.4%）患者接受了 EBRT 治疗，656 例（78.6%）没有接受。在 2004-2016 年间，EBRT 使用率从 13.9% 上升到 23.8%（P = 0.04）。
在 IPTW 调整之前（图 A），接受 EBRT 治疗的患者的中位 OS 显著长于未接受 EBRT 治疗的患者（48 个月 vs. 35 个月，P经调整 IPTW 后（图 B），EBRT 组的中位 OS 仍然显著优于无 EBRT 组（45 个月 vs. 35 个月，P
在调整 IPTW 后，Cox 分析显示，EBRT 治疗显著降低总死亡率（HR：0.7，CI 0.61-0.89；P = 0.001）。根据 M1 亚期分层后，EBRT 与 M1a 期（HR，0.2；95% CI 0.05-0.91；P = 0.03）和 M1b 期（HR，0.7；95% CI 0.55-0.88；P = 0.003）较低的总死亡率显著相关。
在 M1a 患者中，EBRT 组患者未达到中位 OS，而没有接受 EBRT 的患者的中位 OS 为 61 个月（P = 0.02）。在 M1b 患者中，EBRT 的治疗使患者的 OS 延长了近 1 年的时间（45 个月 vs. 34 个月；P
该研究表明EBRT与低PSA且中度LE（5-10年）的mCP患者的低死亡率相关，该类患者可以考虑给予EBRT的治疗。
同样在热烈的讨论后留一些问题供读者思考：
1、伊匹单抗作为最早进入PC治疗研究领域的免疫抑制剂，在首期结果不理想的情况下，今年才表现出对低瘤负荷的患者提高长期生存的结果，该药物有无临床实用性？
2、在临床实际工作中，如何评估PC患者的预期寿命？对mPC患者是否会采用内分泌治疗前放疗？
何英剑教授：两个前列腺癌临床研究解读与探讨
何英剑教授以 PROfound 研究及 EBRT 提高老年 mPC 患者生存研究为例详细解读了临床研究的不同视角，关于临床解读的正确与错误、合理与不合理、客观与商业、专业与方法学解读，从临床研究的合理设计、正确分层、研究结果亚组选择等方面做了全面的分析解读。
参会专家对统计学解读高度赞同，既形式新颖，又满满干货，既能解惑文献中临床设计的不合理之处，又能指导大家今后临床科研更好的设计研究方案，受益匪浅。
最后，「动泰聚焦，前献荟萃」泌尿系肿瘤读书会会一直举办下去，涉猎泌尿系其他肿瘤的前沿进展也会在接下来的读书会中逐一呈现。期待您的参与！
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参考文献
1. 2018 版转移性前列腺癌诊治中国专家共识
2. 2020CSCO 教育集：中国临床肿瘤学进展 2020
3. de Wit R, et al. N Engl J Med. 2019 Dec 26;381(26):2506-2518.
4. 2020CSCO 前列腺癌诊疗指南.
5. de Bono JS, et al. Lancet. 2010 Oct 2;376(9747)1147-54-2
6. de Bono J, et al. N Engl J Med. 2020 May 28;382(22):2091-2102.
7. Hussain M, et al.N Engl J Med. 2020 Sep 20.
8. Piulats JM, et al. J Clin Oncol. 2017 Jan;35(1)40-47.
9. Kwon ED, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7)700-12.
10. Fizazi K, et al. Eur Urol. 2020 Aug 15:S0302-2838(20)30604-7.
11. Stolzenbach LF, et al. Urol Oncol. 2020 Nov 11:S1078-1439(20)30483-X.
4M：MAT-CN-2027107
Approval Date 2020/11
内容审核：Kendy
文章来源：赛诺菲