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编者按
BTK抑制剂作为一种新型药物，其出现改变了淋巴瘤的治疗格局，如何在现有BTK抑制剂基础上“百尺竿头，更进一步”值得更多的探索与研究。本期《新“淋”视角》特别栏目采访到复旦大学附属中山医院的刘澎教授，请刘教授介绍了几种BTK抑制剂的BTK占有率，该指标能够在一定程度上反应BTK抑制剂的作用程度，随后着重介绍了国内已上市的BTK抑制剂在临床研究中的疗效数据，从临床角度证实持续稳定的高BTK占有率与良好疗效的关系。
《肿瘤瞭望》：
BTK抑制剂的主要作用机制是通过与BTK靶点结合，抑制在B细胞淋巴瘤发生中具有重要作用的B细胞受体信号通路，从而最终达到治疗目的。因此BTK抑制剂对BTK靶点的抑制程度以及抑制持续时间，也就是BTK靶点占有率能间接反应药物的治疗作用。首先能否请您介绍一下如何检测BTK占有率？
刘澎教授
复旦大学附属中山医院
BTK抑制剂通过与BTK激酶活性中心C481半胱氨酸的共价结合，从而抑制BTK激酶活性，因此BTK抑制剂与BTK的结合率（BTK靶点占有率）可以作为反映BTK抑制剂对BTK抑制作用的PD生物标志物。BTK占有率的检测是采用ELISA法对人外周血单个核细胞（PBMC）中的BTK 进行相对定量测定，下面以奥布替尼（ICP-022）为例进行具体步骤的讲解：
1、将含有BTK的PBMC裂解液与BTK抑制剂奥布替尼一起孵育（试验组），将不加奥布替尼的作为对照组。再与 ICP-169（生物素标记的奥布替尼）进行孵育后加入到预先有链霉亲和素包被的孔板中。当奥布替尼与PBMC裂解液共同孵育时它会与BTK结合，从而阻止BTK与ICP-169的结合。该复合物因无法与孔板结合，因此响应信号难以产生。
2、兔抗BTK一抗与上述样品孵育将会与BTK结合，四甲基联苯胺（TMB）是抗兔二抗耦联的HRP 的底物，通过硫酸终止该反应，经显色后在450 nm波长下测定吸光值，620 nm可以作背景校正，游离BTK的含量与吸光值成正比，由此可以计算出游离BTK的含量（具体计算方法如下图），BTK占有率=100%-游离BTK（%）。
《肿瘤瞭望》：
在了解了BTK靶点占有率的检测方式后，的确有助于我们进一步理解为什么BTK占有率可以反应药物的作用强度。在BTK抑制剂治疗过程中，若BTK占有率不理想则难以达到理想的治疗效果，能否请您谈一谈目前上市的几款BTK抑制剂的BTK占有率情况及治疗效果？
刘澎教授
复旦大学附属中山医院
伊布替尼是全球首个上市的BTK抑制剂，目前伊布替尼的获批剂量为420mg 每日一次（QD）和560mg 每日一次（QD），研究表明伊布替尼420mg QD剂量下，外周血单核细胞BTK占有率的中位水平为96-99%【1】，患者个体间差异较大，部分患者BTK靶点占有率在80%以下，在给药后4~24h内BTK靶点抑制降低。560mg QD剂量下，患者在用药后4小时内BTK占有率可达到95%【2】，用药24小时，部分患者BTK占有率在80%左右。
全球第二个上市的BTK抑制剂是阿卡替尼，获批剂量为100mg 每日两次（BID）。阿卡替尼治疗CLL患者的一项2期临床试验，对48例复发/难治或高危初治的CLL患者进行了PBMC的BTK占有率检测，并评估了阿卡替尼100mg每日两次（BID）或200mg每日一次（QD）治疗CLL的安全性、疗效和药效学，研究结果显示，BID组和QD组给药后4小时外周血单核细胞的BTK占有率分别为95.3%和87.6%，P＜0.0001，ORR分别是95.8%和79.2%，2年PFS率分别为91.5%和87.2%【3】，表明与QD组相比，BID组的BTK占有率更高，对相关通路的抑制性更强，疗效更佳。该研究侧面反映BTK靶点占有率越高，BTK抑制剂的疗效可能越好。
国内第二个上市的BTK抑制剂是泽布替尼，获批剂量为160mg 每日两次（BID），泽布替尼治疗B细胞恶性肿瘤的1期研究，对45例复发/难治性淋巴瘤患者进行了PBMC的BTK占有率检测，在推荐剂量160mg BID组中位BTK占有率＞95%【4】。同样在这项研究中，取30例复发/难治性淋巴瘤患者的淋巴结活检标本，检测泽布替尼160mg BID 和 320mg QD两种给药方式对BTK靶点的抑制，结果显示产生完全BTK靶点抑制（>95%)的患者比例分别为89% vs 50%, P=0.0342, 所以泽布替尼后续的研究都选用160mg BID给药方式。
《肿瘤瞭望》：
新型BTK抑制剂奥布替尼于2020年12月25日获批，前面的数据显示较之于传统的BTK抑制剂它的BTK持续占有率更优，您认为奥布替尼在BTK占有率方面具有怎样的特点？
刘澎教授
复旦大学附属中山医院
奥布替尼是国内第三个上市的新型BTK抑制剂，获批剂量为150mg 每日一次（QD）。奥布替尼治疗复发/难治性MCL患者的多中心II期研究，对100mg BID组 和150mg QD组15例患者进行了PBMC的BTK占有率检测，结果显示奥布替尼100mg BID 和150mg QD 两个剂量组均能达到接近100%的靶点占有率，并且给药后4-24小时BTK占有率并未降低，且受试者间的变异很小。可见两种给药方式下奥布替尼对复发难治套细胞淋巴瘤患者PBMC均可持续24小时完全占有BTK（>99.6%）【5】，疗效和安全性评估两组相当，考虑到奥布替尼150mg 每日一次用药能给患者带来更好的便利性和依从性，因此临床推荐150mg每日1次作为其给药方式。
综上所述，奥布替尼在推荐剂量下，对BTK靶点24h内接近100%稳态抑制，个体间差异小，给药后4h-24h内BTK靶点抑制未降低。而其他的BTK抑制剂，泽布替尼、阿卡替尼需要每日两次给药才能达到这个目的；伊布替尼虽为每日一次给药，但在获批剂量下，部分患者BTK靶点占有率在80%以下，给药后4h-24h内BTK靶点抑制会略有降低。
在传统BTK抑制剂分子结构基础上进行优化的奥布替尼，采用特殊的固体分散体制剂技术，提高了生物利用度，具有良好的PK/PD特性，在目前已上市的新型BTK抑制剂中是唯一采用每日一次给药的BTK抑制剂。
《肿瘤瞭望》：
目前BTK抑制剂已成为复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（r/rCLL/SLL）和复发/难治性套细胞淋巴瘤（r/rMCL）的重要治疗选择之一。最后请您结合相关研究谈一谈每种BTK抑制剂治疗上述淋巴瘤的疗效如何？
刘澎教授
复旦大学附属中山医院
关于在r/r CLL/SLL中的疗效，2020ASH大会报道，中位随访14.3个月：奥布替尼治疗r/r CLL/SLL患者（N=80）的总缓解率（ORR）高达91.3%，完全缓解率（CR）则达10%【6】。泽布替尼治疗经治1 次CLL/SLL 患者的2 期注册临床研究显示，中位随访15.1个月，泽布替尼治疗r/r CLL/SLL患者（N=91）的总缓解率（ORR）为84.6%，完全缓解率（CR）则为3.3%【7】。伊布替尼CLL3002研究（n=106）【8】、Resonate研究（n=195）【9】分别显示，中位随访17.8个月和9个月，伊布替尼治疗r/r CLL/SLL患者的ORR分别为67.9%和86%，CR分别为3.8%和2%。阿卡替尼ASCEND研究显示，中位随访16.1个月，阿卡替尼治疗r/r CLL/SLL患者（n=155）的ORR为81%，CR为0%【10】。以上这几个研究虽非头对头比较，但入组患者基线情况相似，可以看出奥布替尼治疗r/r CLL/SLL与其他BTKi相比，相似随访时间内达到完全缓解的患者比例更高。此外，Resonate研究更新了随访60个月的CR率为10.8%【11】，可见奥布替尼中位随访14.3个月几乎达到传统BTKi5年随访的完全缓解率。
关于在r/r MCL中的疗效，2020年ASH大会报道，中位随访16.4个月奥布替尼治疗r/r MCL患者（N=106）的总缓解率（ORR）达到87.9%，完全缓解率（CR）为34.3%【12】。泽布替尼BGB-3111-AU-003研究显示，中位随访10.3个月，泽布替尼治疗r/r MCL患者（N=86）的ORR达90%，CR达20%【13】。伊布替尼MCL3001研究显示，中位随访14.9个月，伊布替尼治疗r/r MCL患者（n=139）的ORR为62.7%，CR为20.9%【14】。以上这几个研究虽非头对头比较，但入组患者基线情况相似。综上，三种BTK抑制剂相比较而言，奥布替尼在r/r MCL患者中具有非常良好的治疗反应率，且完全缓解率（CR）明显更高。正是基于其良好的疗效及安全性，奥布替尼已经被FDA授予治疗r/r MCL的孤儿药资格。
备注：文中单臂研究样本量使用大写符号N表示；对照Ⅲ期研究样本量使用小写符号n表示，代表研究用药组的样本量，而非整个研究的总样本量，特此说明。
参考文献
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1.Byrd JC, et al. The New England Journal of Medicine. 2016;374(4):323-32.
2. Advani R.H., et al. Journal of Clinical Oncology, 2013; 31(1): 88-94.
3. Clare SUN, et al. Blood, 2020; 136(1): 93-105
4. Constantine S. Tam, et al. Blood. 2019; 134(11): 851-859
5. Zhang B, et al. AACR Annual Meeting 2020. Abstract CT132.
6. Presented by Wei Xu at ASH 2020.
7. Xu W, et al. J Hematol Oncol . 2020 May 11;13(1):48.
8. Huang X, et al. Cancer Med. 2018 Apr;7(4):1043-55.
9. Byrd JC, et al. 2017 ASCO poster 272.
10. Ghia P, et al. J Clin Oncol . 2020 May 27; JCO1903355.
11. Munir T, et al. Am J Hematol . 2019 Dec; 94(12): 1353-63.
12. Presented by YQ Song at ASH 2020.
13. Tam CS, et al. Blood (2018) 132 (Supplement 1): 1592.
14. Wang M, et al. Blood (2014) 124 (21): 4471.
专家简历
刘澎教授
教授、主任医师、博士生导师
复旦大学附属中山医院血液科主任
复旦大学附属中山医院厦门医院血液科主任
复旦大学校聘关键岗位引进人才
上海市卫生系统优秀学科带头人
上海市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员
上海市医学会血液学专科分会副主任委员
上海市抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中华医学会血液学分会全国委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会副主任委员
中国医药教育协会骨髓瘤分会副主任委员
获得中华医学科技奖、江苏省青年科技奖及江苏省科技进步奖等科技奖励