以腺病毒为载体的新冠病毒疫苗：只需打一针

独轮车上的博导

2021-03-05 13:45国药武汉生物制品研究所研究员

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以腺病毒为载体的新冠病毒疫苗：只需打一针
目前全球已有3种以腺病毒为载体的新冠病毒疫苗获批紧急使用。这类新疫苗最突出的一个特点是它只需要一次接种就能有效地诱导免疫反应。此类疫苗必将成为战胜新冠病毒大流行的另一个重要工具。
第一种获批紧急使用的以腺病毒为载体的新冠病毒疫苗，是由英国牛津大学和阿斯利康（AstraZeneca）公司联合开发的新冠疫苗ChAdOx1（又名AZD1222）。该疫苗在去年12月30日获批在英国紧急使用。该疫苗是基于复制缺陷型黑猩猩腺病毒载体的新冠疫苗。目前积累的数据显示，该疫苗在70岁以上的老人中，一次接种4周后，预防出现症状的效力达到60~73%，而且在80岁以上的老人中，接种一次后3-4周，能够将住院风险降低80%以上。
2月25日，中国药品监督管理局附条件批准康希诺生物（CanSinoBIO）与军科院生物工程研究所联合开发的重组新冠疫苗（人腺病毒5型载体）。
2月27日，美国FDA发布了以人腺病毒26型为载体的新冠病毒疫苗Ad26.COV2.S的紧急使用授权。该疫苗是由美国强生（Johnson & Johnson）公司位于比利时的分公司詹森（Janssen）制药公司与美国波士顿的Beth Israel Deaconess医疗中心合作开发。
本文以美国强生公司的Ad26.COV2.S疫苗为例，介绍以腺病毒为载体的新冠病毒疫苗的相关基本知识。
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强生公司的疫苗名为Ad26.COV2.S，这是因为它由一个带有DNA基因组的人类腺病毒26型（adenovirus 26）载体组成，该载体中插入了编码全长SARS-CoV-2刺突（spike）蛋白的基因(如上图)。
Ad26.COV2.S类似于阿斯利康疫苗，但基于一种不同的腺病毒，和一个稍微不同版本的剌突蛋白。使用病毒作为载体给人类提供疫苗的概念是基于病毒通过粘附宿主细胞受体而进入细胞然后将其基因释放至细胞内。在注射疫苗到接种者体内后，疫苗载体进入细胞，并作为宿主蛋白合成的模板，依据插入的基因序列合成SARS-CoV-2刺突蛋白。理想情况下，如果SARS-CoV-2在以后感染人体，这种刺突蛋白将预先充当抗原，为免疫系统识别它做好准备。
腺病毒特别适合作为外源基因进入细胞的载体，因为它们有一个双链DNA基因组，可以容纳相对较大的外源DNA片段，并且因为它们能感染大多数细胞类型，而不会整合到宿主基因组中去。不过，由于腺病毒感染在人类中普遍存在，大多数人都有腺病毒特异性抗体，可以结合并中和这些载体，从而使它们在刺激诱导针对插入基因产物的抗体时效果较差。阿斯利康通过使用一种源自黑猩猩的腺病毒来回避这个问题，这种病毒通常不会感染人类。用来制造Ad26.COV2.S的腺病毒26型(Adenovirus 26)源于人类;然而，当测试时，与对抗其他腺病毒的抗体相比，大多数人只有很少的能灭活这种腺病毒的抗体。因此，潜在的Ad26.COV2.S的接种者不太可能预先存在对腺病毒26载体本身的抗体。为了优化腺病毒26作为疫苗载体的使用，詹森（Janssen）的研究人员还删除了调节病毒复制的基因，从而确保腺病毒载体不会在人类细胞中引起感染。
在感染过程中，SARS-CoV-2病毒粒子与宿主细胞膜融合;这一过程是由两个主要事件介导的: （1）刺突蛋白从其融合前构象发生结构重排;（2）刺突蛋白被一种名为弗林（furin）的细胞酶裂解。基于对spike的融合前未切割形式更稳定和更具免疫原性的认识，Janssen的研究人员还在spike基因中插入了两种突变: 一种将翻译后的spike蛋白锁定到其融合前构像，另一种防止其被furin切割。
美国FDA于2月27日发布了Ad26.COV2.S紧急使用授权。该授权是基于一项正在进行的III期临床试验的安全性和有效性数据，该试验在39321名接受单剂量Ad26.COV2.S或者安慰剂对照的参与者中进行。该试验是随机的，这意味着参与者被随机分配到接受Ad26.COV2.S的实验组。因此，实验组和对照组之间唯一可预期的差异是研究的结果变量(安全性和有效性)。随机试验的参与者消除了所有对需要分析的变量可能产生影响的因素。该试验也是双盲的，也就是说研究人员和受试者都不知道谁在接受特定的处置。双盲法可以得出更可信的结论，因为它减少了研究者的偏见可能带来的影响。
该疫苗III期临床试验的基本结果如下:
· 与疫苗接种有关的副作用为轻至中度;
· 该疫苗在所有地理区域和年龄组(美国、南非和拉丁美洲的6个国家)预防中度至重度COVID-19的有效性为66%;
· 在美国预防所有年龄组的中度至重度COVID-19的有效性为72%;
· 预防严重疾病的有效率为85%;
· 接种后第28天，预防covid -19相关住院和死亡的有效率为100%。
与Moderna疫苗和辉瑞疫苗相比，Ad26.COV2.S的有效率明显降低，这引起了公众相当大的怀疑。然而，这是一个不公平的比较，有几个原因。Ad26.COV2.S的测试是在新冠病毒的更多变种在流行的时候进行的，而 Moderna /辉瑞疫苗在近期也都被认为对当地流行的变种效果较差。一些有限的数据也表明Ad26.COV2.S可能保护无症状感染，从而可能防止从接种过疫苗的人向未接种的人传播。有一些证据表明辉瑞疫苗也有类似的效果。
衡量疫苗有效性的最关键指标是它预防严重疾病、住院和死亡的效果，在这方面，所有上述三种疫苗都具有可比性，效果大体相当。此外，Ad26.COV2.S与辉瑞/Moderna疫苗相比，至少有两个优势:（1）它不需要低温冰箱，可以在普通冰箱中保存长达3个月；（2）它只需接种一次。这将加速疫苗接种，因为人们不必打两针或记得打第二针。它还使获得医疗保健的机会有限的人，如无家可归者和生活在偏远地区的人更容易接种疫苗。综合考虑所有这些因素，很明显，Ad26.COV2.S将是战胜这次大流行病的另一个重要工具。
参考文献：
1. FDA: Janssen COVID-19 Vaccine, https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/janssen-covid-19-vaccine#additional
2. Gertrud U. Rey, Preliminary phase I/II results of ChAdOx1 SARS-CoV-2 vaccine, 23 July2020, https://www.virology.ws/2020/07/23/preliminary-phase-i-ii-results-of-chadox1-sars-cov-2-vaccine/
3. Matan Levine-Tiefenbrun, et al., Decreased SARS-CoV-2 viral load following vaccination. medRxiv, Posted February 08, 2021. https://doi.org/10.1101/2021.02.06.21251283