前言
抗菌药物在胆道感染治疗中的应用具有重要的意义。近年来由于抗菌药物的不规范使用导致细菌耐药问题日益严重。本文结合真实案例，讨论急性结石性胆囊炎（ACC）患者初始抗菌药物经验治疗等问题，以此规范临床抗菌药物使用。
病例介绍
患者女性，80岁，体重70kg，因“右侧腰腹部疼痛伴呕吐1天”，于2020-12-19入院。
现病史：患者2020-12-18无明显诱因下出现右侧腰背部绞痛，疼痛不可耐受，伴寒战，体温未测，伴恶心呕吐1次，呕吐物为胃内容物，遂就诊于我院急诊。急诊CT示胆囊结石，胆囊炎；血常规示WBC 28.4×109/L，NE% 92.1%。急诊以“急性结石性胆囊炎”收住入院。病程中，患者精神、饮食、睡眠差，二便正常。
既往史：糖尿病病史10余年，自诉血糖控制良好。2015年因结肠癌行手术治疗。否认食物、药物过敏史。否认家族性遗传病及传染病史。
入院查体：T 36.6℃，P 80次/分，R 18次/分，BP 125/81mmHg；腹平坦，腹式呼吸存在，无腹壁静脉曲张，未见肠型及蠕动波，右上腹压痛及反跳痛明显，肝脾肋下未触及，未触及胆囊，Murphy征阳性。腹部鼓音区正常，无移动性浊音。肝区无叩痛，脾浊音区正常，胆囊区无叩痛。肠鸣音正常，未闻及血管杂音及摩擦音。
入院诊断：1.急性结石性胆囊炎；2.2型糖尿病。
治疗经过
初始经验抗感染治疗分析
第1步 判断ACC诊断是否成立
患者因“右侧腰腹部疼痛伴呕吐1天”入院，急诊CT示胆囊结石，胆囊炎；血常规示WBC 28.4×109/L，NE% 92.1%；入院查体示右上腹压痛及反跳痛明显，Murphy征阳性。结合患者临床症状、体征、急诊CT及血常规检查，ACC诊断明确。
第2步 评估ACC病情的严重程度
《胆道外科抗菌药物规范化应用专家共识（2019版）》[1]推荐按照《急性胆道感染东京指南（2018）》对急性胆囊炎严重程度进行分级：
Ⅲ级（严重）急性胆囊炎：出现下列任何一种器官和（或）系统功能障碍：（1）心血管功能障碍：需要多巴胺治疗低血压，剂量＞5μg·kg-1·min-1，或任何剂量的去甲肾上腺素；（2）神经功能障碍：意识水平下降；（3）呼吸功能障碍：氧合指数＜300mmHg；（4）肾功能不全：少尿，血肌酐>176.8μmol/L；（5）肝功能障碍：PT-INR＞1.5；（6）血液功能障碍：血小板计数＜100×109/L。
Ⅱ级（中度）急性胆囊炎：出现下列任何一种情况：（1）白细胞计数升高（＞18×109/L）；（2）右上腹象限可触及压痛的肿块；（3）症状持续时间＞72h；（4）明显的局部炎症（坏疽性胆囊炎、胆囊周围脓肿、肝脓肿、胆道性腹膜炎、胆囊气肿）。
I级（轻度）急性胆囊炎：不符合“Ⅲ级”或“Ⅱ级”急性胆囊炎标准的急性胆囊炎；也可定义为无器官功能障碍，胆囊为轻度炎症改变的健康患者的急性胆囊炎，手术治疗风险低。
该患者白细胞计数升高（＞18×109/L），评估为Ⅱ级（中度）急性胆囊炎。
第3步 推测ACC可能的病原体及耐药风险
根据CHINET 2005~2017年的菌群分布监测报告，胆道感染以肠杆菌科细菌感染为主，通常合并厌氧菌感染[1]。
2020年世界急诊外科学会（WSES）《急性结石性胆囊炎的诊断和治疗》[2]指出：
胆道感染中最常见的细菌是革兰阴性需氧菌，如大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，以及厌氧菌，尤其是脆弱拟杆菌。肠球菌在胆汁败血症中的潜在致病性尚不清楚，对于社区获得性胆道感染，常规不建议针对这些微生物进行特异性覆盖。耐药方面的主要问题仍然是产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）肠杆菌感染。
产ESBLs细菌感染的危险因素可参考《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》[3]，主要包括：
反复使用抗菌药物、留置导道（包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造瘘管、导尿管等）、存在结石或梗阻（如胆道、泌尿道）、既往曾有产ESBLs细菌感染、反复住院（包括护理中心）、曾入住重症监护病房（ICU）、老年人、基础疾病（糖尿病、免疫功能低下等）、呼吸机辅助通气等。如果患者不存在上述危险因素，由肠杆菌科细菌引起的常见感染往往不需要覆盖ESBLs。
该患者社区发病，胆道存在结石，高龄，患有基础疾病（糖尿病病史10余年、2015年曾行结肠癌手术，免疫功能低下），根据既往病史、现病史、流行病学及相关指南推荐等综合分析，考虑患者感染的病原体可能为大肠杆菌、肺炎克雷伯菌及厌氧菌，且有产ESBLs菌感染风险。
第4步 经验抗感染用药方案合理性评价
《胆道外科抗菌药物规范化应用专家共识（2019版）》推荐：
Ⅱ级急性胆道感染可给予第二、三代头孢菌素，如头孢呋辛、头孢曲松等，同时联合硝基咪唑类药物，或直接选择头孢哌酮／舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦；若怀疑有产ESBLs细菌感染，由于其可水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类如氨曲南，以上药物不宜使用，应选择碳青霉烯类抗菌药物、头孢哌酮／舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦等，产ESBL菌对其有较高的敏感性。
WSES《急性结石性胆囊炎的诊断和治疗》提出：
抗菌药物治疗胆道感染的疗效可能还与其胆汁浓度有关，在胆管阻塞的患者中，抗菌药物的胆汁渗透性可能较差，仅少数患者会达到实际的胆汁浓度。不同抗菌药物的胆汁渗透率不同，应尽可能选择渗透率高的抗菌药物，如：哌拉西林/他唑巴坦、替加环素、阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、头孢曲松、左氧氟沙星、环丙沙星、青霉素G。
综上，临床选用头孢曲松联合奥硝唑作为初始经验治疗不合理，该患者有产ESBLs菌感染风险，头孢曲松可被水解，不宜使用，建议初始经验治疗选用哌拉西林/他唑巴坦（8:1）4.5g IVD q8h。
12-20加用阿米卡星注射液是否合理？
首先判断加用阿米卡星是否有必要
尽管该患者有产ESBLs菌感染风险，但极大多数产ESBLs细菌感染仅需单药治疗，只有少数严重感染患者尤其是存在合并非发酵菌感染危险因素的患者才需要联合用药，如碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦联合喹诺酮类或氨基糖苷类[3]。该患者为中度感染，无需联合使用氨基糖苷类。
再判断患者肾功能是否支持阿米卡星的使用
阿米卡星主要经肾小球滤过排出，且可在肾脏皮质细胞和内耳液中蓄积。老年人肾功能呈现生理性减退，接受主要经肾脏排泄药物时，血药浓度增高易发生药物不良反应，因此对于老年胆道感染患者，β-内酰胺类抗菌药物是首选，氨基糖苷类需尽量避免使用[1]。
该患者80岁高龄，体重70kg，12-20肌酐134μmol/L，估算肌酐清除率32.71mL/min，根据药品说明书，阿米卡星注射液剂量应为每24~48小时用7.5mg/kg的20%~30%，即0.1g IVD qd。临床上予0.4g IVD qd剂量偏大，增大了发生药物不良反应的风险。
综上，该患者没有加用阿米卡星的必要，且患者高龄、肾功能下降，使用阿米卡星易发生药物不良反应，因此建议停用阿米卡星注射液。
治疗体会
在初始抗菌药物经验治疗时，应先判断是否有抗感染药物使用指征，充分评估疾病的严重程度，然后根据既往病史、现病史、流行病学及相关指南推荐等综合分析致病菌及细菌耐药风险；选药时除了考虑药物对细菌的敏感性，还应注意其在组织中的分布浓度，才能达到有效治疗。
老年人肝肾功能呈现生理性减退，应避免使用可导致肝肾毒性反应的抗菌药物；接受主要经肝脏或肾脏排泄药物时，易导致血药浓度增高引发不良反应；若必须使用时，应根据患者肝肾功能减退程度及抗菌药物药代动力学的特点调整给药剂量及方法，并严密监测肝肾功能和血药浓度，以调整给药方案。
参考文献：
[1] 中华医学会外科学分会胆道外科学组,中国研究型医院学会加速康复外科专业委员会,中华外科杂志编辑部.胆道外科抗菌药物规范化应用专家共识(2019版).中华外科杂志, 2019, 57(7): 481-487.
[2] Michele P, Niccolò A, Kurinchi G, et al. 2020 World Society of Emergency Surgery updated guidelines for the diagnosis and treatment of acute calculus cholecystitis[J].World journal of emergency surgery, 2020, 15(1): 61.
[3] 周华,李光辉,陈佰义,等.中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识[J].中华医学杂志, 2014, 94(24): 1847—1856．
李玉秀
安康市人民医院抗感染临床药师
现在东部战区总医院秦淮医疗区学习抗感染专业
作者：李玉秀 来源：头号药师空间