目前，全球新冠确诊病例已经突破一个亿，新冠疫苗也成为全球最受关注的话题之一。眼下，我国正在有序推进新冠疫苗的接种。今天，我们想聊一个关于疫苗的话题，不是关于新冠疫苗，而是关于疫苗效力，特别是肠道菌群对疫苗效力的影响。
什么是疫苗？
疫苗是将病原微生物或者病原微生物中提取的物质，经过人工减毒、灭活等方法制成的用于预防传染病的免疫制剂。疫苗保留了病原微生物刺激人体免疫系统的特性，但不会对人体造成伤害。
由于免疫系统可以分辨敌我，将不同于自身的外来物视为病原，并产生相应的反应以及制造特异性的抗体，用以中和病原，并对这种外来物形成短期或长期的记忆。疫苗接种就是利用了免疫系统的这一运作原理。疫苗接种后，身体就仿佛是受到了病原微生物入侵一样，免疫系统会开始产生一些保护性的物质，比如特异性的抗体。日后如果真的遇上同类病原微生物，身体免疫系统就会根据其原有的记忆，产生更多的保护性物质立刻消灭病原体，阻止病原体对身体的伤害。
影响疫苗效力的因素
不同的人在感染病毒后产生免疫力的持久性是不同的，有的人可能会产生终生保护，但有的人可能产生的免疫力却十分有限。疫苗也是如此，疫苗提供的免疫力持续时间取决于多种因素，比如营养、性别、年龄、基因和健康状况等等因素都会影响疫苗效力。
中低收入国家和高收入国家之间，对疫苗的免疫效力似乎也存在很大差异。中低收入国家儿童对口服霍乱、脊髓灰质炎病毒和轮状病毒疫苗的免疫应答显著低于高收入国家儿童。例如，尼加拉瓜儿童和孟加拉国儿童对口服脊髓灰质炎病毒疫苗的反应分别只有58%和46%，而这种疫苗在芬兰的有效性超过98%。
有研究表明，肠道菌群似乎是影响中低收入国家对疫苗接种的不良免疫反应的因素之一。人体携带有数以万亿计的微生物，它们与我们共同进化，形成一种互惠互利的共生关系，它们在免疫系统的发育和功能中发挥重要作用。肠道菌群的定植主要发生在出生时和出生后不久，大约在2-3岁时发育成熟，接近成人的水平。在此之前，肠道菌群的组成是高度可变的，很容易受到各种环境因素的干扰。早期生活环境因素会影响肠道菌群，从而改变疫苗的效力，包括饮食、分娩方式（顺产与剖腹产）和卫生（清洁与不卫生的环境）等。
此外，母乳喂养也可以通过改变肠道菌群的组成，来调节婴儿的疫苗反应。母乳中来自母体的抗体也会干扰疫苗后免疫反应的发育，来自中低收入国家的母亲的母乳中高水平的中和抗体与她们的孩子较低的血清转换率（免疫功能正常健康受种者产生具有保护作用抗体水平的比例）相关。例如，母体抗体会干扰口服轮状病毒疫苗反应，然而，限制母乳喂养并不能增强儿童对口服轮状病毒疫苗的IgA免疫反应。
肠道菌群的组成和平衡被破坏，数量和质量的变化导致致病性和有害的微生物在肠道内的异常增加或定植，这就是肠道菌群失调。它们常伴有肠道功能障碍，表现为小肠结构和功能紊乱，这在中低收入国家的儿童或慢性炎症性疾病患者中很常见。因此，在中低收入国家观察到的口服轮状病毒疫苗和脊髓灰质炎病毒疫苗以及其它疫苗的疗效差异可能就是由肠道菌群失调和肠道功能障碍引起的。与这些观察结果一致的是，乳糜泻患者对乙肝疫苗的血清转换率也降低了。此外，包括人类巨细胞病毒和人类免疫缺陷病毒在内的多种病毒的慢性感染也会引起免疫抑制，降低许多疫苗的有效性。总的来说，健康的肠道菌群是维持肠道稳态的关键因素，而肠道稳态对最佳疫苗性能至关重要。
肠道菌群与常驻免疫细胞的相互作用
肠道菌群和免疫之间存在显著的相互作用，无菌动物的免疫系统在解剖学上和功能上都是不成熟的，而给它们重新定植肠道细菌甚至单一益生菌菌株就可以纠正这些缺陷。肠道微生物及其代谢产物可以诱导肠道和全身免疫系统的成熟。除了诱导免疫成熟，肠道菌群还调节免疫系统对共生微生物、自身抗原和食物抗原的低反应状态。
免疫细胞装备有多种先天免疫受体，包括Toll样受体（TLR）和核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLR），来识别微生物并与它们相互作用。肠道上皮细胞和树突状细胞（它们的树突可以穿过上皮细胞层）上的TLR可以直接接触肠腔内的微生物。TLR与微生物的相互作用会诱导肠道上皮细胞和免疫细胞分别产生抗菌多肽和分泌型IgA。抗菌多肽和IgA会结合到肠道黏液层，限制肠道共生微生物的组成和功能，从而防止炎症反应。
不健康的饮食、抗生素的使用和肠道病原体感染所引起的肠道菌群失调，会导致肠道局部炎症，改变肠道屏障功能。这会导致免疫细胞和肠道微生物之间的异常相互作用，从而引发系统性炎症和自身免疫反应。此外，许多缺乏TLR和NLR的动物模型会发生肠道菌群失调，从而导致各种疾病的发生。将这种失调的肠道菌群转移到无菌动物就足以诱发疾病并复制其发病机制。因此，这种复杂的双向相互作用在肠道健康和疾病中起着至关重要的作用。
最后，肠道菌群的组成也会影响全身免疫，这些作用可以通过肠道微生物产生的可溶性因子的分泌和身体循环来实现，也可以通过激活固有层淋巴细胞向外周的迁移来实现。
肠道菌群组成对疫苗反应的影响
因为肠道菌群与免疫系统的发育密切相关，所以所有疫苗的免疫反应也受到肠道菌群的调节。与常规饲养的拥有正常菌群的小鼠相比，无菌小鼠和抗生素清除肠道菌群的小鼠在进行皮下注射免疫后，其血清抗体水平和T细胞反应降低。给无菌小鼠重新定植正常的肠道菌群可以提高其皮下免疫后的免疫反应性。此外，鼻腔菌群也可以通过改变抗病毒IgA抗体的产生，促进对活流感疫苗的免疫应答。
轮状病毒疫苗在中低收入国家的发育不良的婴儿中效果不佳，肠道菌群被认为是影响口服轮状病毒疫苗效力的因素之一。有研究人员将人体肠道细菌移植到仔猪中构建了一个人源性肠道菌群仔猪模型，要么移植健康的人体肠道菌群，要么移植不健康的人体肠道菌群，其中不健康的人体肠道菌群是来自一名肠道病变评分较高而且口服轮状病毒疫苗后没有血清转换的尼加拉瓜婴儿。接受不健康的人体肠道菌群的仔猪在疫苗接种后，肠道和全身效应T细胞数量明显更低，同时，IgA和IgG抗体反应也明显下降，对轮状病毒感染的保护更弱。然而，与肠道细菌供体婴儿不同的是，仔猪并没有出现明显的肠道功能障碍，因此，肠道菌群失调是影响轮状病毒疫苗效力、降低免疫反应的主要因素。特定的病理性菌群特征可以转移到另一个宿主，对其免疫造成负面影响。母亲的菌群失调也可以转移给婴儿，导致生命早期的健康和发育障碍。
营养状况对肠道菌群和疫苗有效性的影响
饮食是影响肠道菌群多样性和功能的主要因素之一，并且在表观遗传上影响宿主的新陈代谢。营养均衡的富含膳食纤维的饮食可以维持健康的肠道菌群，而营养状况的紊乱（特别是儿童）会损害免疫反应，并损害肠道屏障的完整性。
在营养不良的儿童中，蛋白质的缺乏会导致肠道菌群失调、上皮屏障破坏、代谢改变、环境性肠道功能障碍和免疫缺陷，进而促进机会性感染。临床研究表明，儿童营养不良与口服疫苗较低的血清转换率有关。
在实验猪模型中，与蛋白质营养充足的猪相比，蛋白质缺乏的猪在疫苗免疫后对人类轮状病毒性腹泻的保护率更低。因此，蛋白质-热量营养不良（protein-calorie malnutrition）对人轮状病毒免疫反应和疫苗效果具有负面影响。蛋白质营养缺乏也会降低疫苗免疫后肠道中硬壁菌门/拟杆菌门的比值，同时脾脏和回肠中变形杆菌属细菌的丰度增加，而苏黎士杆菌属（Turicibacter）细菌的水平降低。变形杆菌属细菌大多与促炎症反应相关，在许多胃肠道疾病的发病机制中发挥作用，包括克罗恩病；而苏黎士杆菌属细菌的相对丰度是小鼠免疫系统功能正常的良好指标，苏黎士杆菌属细菌丰度的降低与多种免疫细胞的减少有关。
此外，营养不良通常也与特定的微量营养素的缺乏和关键微生物代谢物的缺乏有关。例如，维生素A缺乏影响了数百万中低收入国家的儿童，导致黏膜免疫和口服疫苗效力显著受损。人单价和五价轮状病毒疫苗的保护效果和免疫调节反应也会被维生素A的缺乏所削弱。维生素A衍生物维甲酸是激活肠道树突状细胞和诱导疫苗免疫后保护性的B和T细胞归巢到肠道所必需的。
维生素A和肠道菌群都是肠道健康的关键调节因子，两者之间也存在相互作用。维生素A的缺乏会诱导肠道菌群结构和基因表达的实质性改变。普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）是维生素A状态的一个显著应答者，在维生素A缺乏时，其丰度会显著增加。
维生素A的缺乏也与胆汁酸代谢的改变有关，维生素A和胆汁酸代谢物可能相互作用，改变肠道菌群的组成。此外，越来越多的证据表明，肠道菌群通过其对肠腔内胆汁酸、短链脂肪酸和胆固醇代谢的影响，进而影响包括维生素A在内的所有脂溶性维生素的吸收和代谢。
肠道菌群相关的炎症也可以改变维甲酸的水平，从而影响免疫调节T细胞和炎症性T细胞之间的平衡，因此，肠道菌群和维生素A之间的相互作用本质上是双向的。
锌是低收入地区经常缺乏的另一种微量营养素，也会影响口服疫苗的效力。妊娠期锌缺乏会损害子代小鼠对乙肝疫苗的体液和细胞免疫应答，Th1和IgG反应降低。锌缺乏也可能改变肠道菌群的组成，肠道细菌和宿主对锌的直接竞争也可能解释口服补充锌不足以弥补锌缺乏的原因。
总的来说，营养失衡和肠道菌群失调对宿主健康、免疫和肠道屏障会产生负面影响，它们的协同相互作用可能影响疫苗的效力。
益生菌对疫苗反应的影响
口服活疫苗，包括轮状病毒疫苗和脊髓灰质炎病毒疫苗，在中低收入国家历来表现不佳。肠道菌群的改变目前被认为是导致疫苗失败的主要因素，其影响正在人体临床试验中进行评估。动物模型研究显示，补充特定益生菌菌株对肠道和全身免疫应答具有调节作用，这为人类疫苗研究提供了基础。
然而，在儿童和成人中进行的大多数临床研究产生的结果因年龄、抗原、抗体反应类型和益生菌菌株而不同。影响疫苗效力的机制包括益生菌的直接或间接免疫调节作用，这还有待于进一步实验的充分评价。直接作用包括呈递给肠道相关淋巴组织的病原体相关分子模式的改变；间接作用可以通过改变肠道菌群和免疫活性微生物代谢物（比如短链脂肪酸）来调节。益生菌还可以通过调节紧密连接、增加黏蛋白和防御素的产生、诱导抗菌蛋白和热休克蛋白的产生、干扰病原微生物以及调节信号通路和细胞存活来影响肠道上皮细胞的功能。
在人类志愿者中，某些益生菌菌株已被证明能够增强针对轮状病毒、沙门氏菌、脊髓灰质炎病毒和霍乱弧菌的口服疫苗的抗体反应，并且在短时间（1-5周）的益生菌处理后就可以观察到这种效果。益生菌对免疫应答的积极作用在婴儿注射接种的疫苗中也可以观察到，包括白喉、破伤风、B型流感嗜血杆菌和乙型肝炎等。然而，具体的作用机制尚不清楚。
总结
我们的免疫系统必须对病原体和疫苗主动免疫，而对自身抗原和食物抗原保持耐受。肠道菌群和免疫系统的共同进化形成了一种互惠互利的关系，这种关系使宿主在对病原体和疫苗的主动免疫和对自身抗原和食物抗原的免疫耐受之间保持平衡。
肠道菌群和免疫之间存在显著的相互作用，影响肠道和全身免疫。肠道菌群影响免疫系统的发育和功能，免疫系统反过来调节肠道菌群多样性。有效的疫苗应该能够引发针对所给病毒制剂的保护性免疫应答，而肠道菌群组成和多样性直接或间接调节对疫苗的免疫应答。健康的肠道菌群是维持肠道稳态的关键因素，而肠道稳态对最佳疫苗性能至关重要。营养失衡和肠道菌群失调对宿主健康、免疫和肠道屏障会产生负面影响，它们的协同相互作用可能影响疫苗的效力。
补充特定益生菌菌株对肠道和全身免疫应答具有调节作用，可以增强疫苗接种后的免疫反应，提高疫苗效力，但是其作用会因年龄、抗原、抗体反应类型和益生菌菌株等的不同而不同。
当然，想要优化病毒疫苗接种后的免疫反应，我们还需要对肠道菌群、病毒感染以及免疫系统的发育和功能之间的关系进行更深入的研究。疫苗接种前，饮食、益生菌和抗生素等因素对肠道菌群多样性的影响，可能对疫苗接种后的免疫应答和疫苗效力产生积极或消极的影响。要获得最佳的疫苗接种效果，我们需要拥有一个健康的肠道菌群。
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参考文献：Anastasia N Vlasova, et al. (2019). "How the gut microbiome regulates host immune responses to viral vaccines" Current Opinion in Virology 37: 16-25.