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整整1年前，全球新冠疫情刚刚爆发之际，学界就围绕如何才能制造出效果最佳、最最安全的新冠疫苗展开了海量激烈的讨论。其中一个话题正是关于一则因为媒体广泛报道使得普通公众也有所耳且恐惧万分的现象，那就是ADE——『抗体依赖性感染增强』展开。这种具有潜在致命可能的激烈免疫问题，实际上在其他类型病毒感染和疫苗中早已偶有发生。
令人欣慰的是，到目前为止还没有关于新冠疫苗诱发ADE的报道。然而随着各种变异株的浮现，一度沉寂的ADE担忧也再次出现。那么，ADE到底是什么？新冠疫苗在越来越大规模的人群中普及开来之后，到底会不会发生ADE呢？
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虽然ADE可能因为不同的原因导致，但最最为人熟知的是所谓『木马路径』。即：当之前遭遇的感染或疫苗接种所产生的非中和性抗体在下一次再度接触病原体且未能将其搞定时所出现的状况。
这个时候，这些非中和性抗体，也就是并没有能力与病原作战的抗体本身反而成为了一个门户敞开的通道，允许病毒通过抗体受体进入到通常情况下不可能进入的细胞（通常是免疫细胞，如巨噬细胞）中肆意复制。这样一来的后果，就是感染程度反而比一般情况下更甚，并可能导致更为严重激烈的过度免疫反应。
ADE也可能发生于中和抗体（也就是能够结合病毒并阻止它造成感染的有效抗体）水平过低而无法提供充分的免疫之时。此时，它们可能会反而去和病毒颗粒紧紧结合到一起形成免疫复合物，令感染状况变得更加严重。
回顾既往经验，木马型ADE的经典案例就是登革热了。这种病毒有四种毒株，它们彼此间存在显著的差异，于是感染其中任何一种都未必能产生足够抗体来抵御其他几株。
2016年，菲律宾开发了一种能够预防所有四种血清型的登革热疫苗，并给到80万名儿童接种。万万没想到的是随后悲剧发生了——当其中一些孩子在接种疫苗后又接触到野生型登革热之际，有14人死亡，很可能是死于更加严重的症状（要知道通常登革热首次感染时症状是相当轻的，换言之孩子们如果不接种疫苗的话首次感染很可能不会导致如此严重的悲剧）。从此之后，该疫苗只推荐给9岁及以上且已经感染过登革热的儿童接种。
另一个典型案例来自美国。在针对呼吸道合胞病毒(RSV)研发的灭活疫苗临床试验中不幸发生了ADE。时光回到1967年，参加临床试验并被接种疫苗的儿童，后来在生活的社区中遭遇RSV病毒感染时，反而发展出了严重得多的RSV症状，两名幼儿因此失去生命。致命的问题可能与免疫复合物的形成有关，造成肺部阻塞，令呼吸系统负担恶化，沉重打击了RSV疫苗的开发进程。
此外，上世纪60年代美国研发中的一款麻疹灭活疫苗也发生了ADE，令接种疫苗的儿童出现了更严重症状，随后该疫苗项目终结。而今天在美国使用的减毒麻疹活疫苗并没有引发过ADE。
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但现在面对新冠疫情，大家猜猜看ADE是否需要担忧呢？有意思的是，或者说可能会让很多人振奋欣慰的是，目前学界比较有共识的观点认为，新冠疫苗似乎不太可能导致ADE。那么这里的依据到底是什么呢？
这是因为，自新冠疫苗研发的最早阶段开始，在一类新型疫苗设计中研究人员就试图瞄准了最最不可能导致ADE的一种新冠病毒蛋白。比方说，当他们发现若靶向新冠病毒的核蛋白可能会导致ADE时，就很快就放弃了这个方向。那么最安全的途径是什么呢？对了，就是靶向新冠病毒刺突蛋白的S2亚基。
个人最喜欢的一张超清晰简明的新冠病毒蛋白结构图：新冠病毒的刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）d、包膜蛋白（E）、核蛋白（N）。ACE：人体细胞表面令新冠病毒得以进入的端口。RBD：受体结合域。S2：S2亚基。
科学家们还精细设计了动物研究来发现可能的ADE迹象，同时还在人体试验中寻找迹象、还一直在新冠疫苗获得紧急使用授权之后的现实世界数据中寻找迹象。幸运的是，到目前为止还没有发现过ADE，相反接种之后的效果一再证实着重症与住院的减少、死亡的避免，与ADE的剧情天差地别。要知道，ADE是一种急性突发的状态，如果真的存在，早就已经发现。
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那么现在没有，未来会如何呢？从理论上来考虑的话，唯一例外可能是灭活疫苗。这种传统工艺的疫苗使用到明矾，以及和麻疹、RSV疫苗相同的佐剂，如上文所提到的，这种配方曾经在上世纪60年代引起过ADE。哈佛大学T.H. Chan公共卫生学院医学博士Barry Bloom就持有这样的观点。但需要特别提及的是，这是一个纯粹归于科学讨论、基于理论考虑的话题，过去曾经发生，绝对不等于今天一定还会重演。
上图的Inactivated就是灭活疫苗的意思。它和它右边的都属于最为传统的疫苗制作方式，之所以两个图形都用一个新冠病毒的整体来展现，正是因为它们在原理上利用的是一整个病毒，差别不过是灭活疫苗表示病毒本身已经被杀死，不再有感染活性，而它右边那个彩色的代表病毒本身还是活着的，只是毒力减弱（故称为减毒疫苗），因此依然存在感染、甚至极端情况下感染活力恢复的可能性。曾经的脊髓灰质炎减毒疫苗（那充满甜甜幸福感的糖丸）就曾经造成过接种儿童反而罹患脊髓灰质炎导致瘫痪的案例，虽然概率极小，被称为『恶魔的抽签』。
那么变异株呢？
目前已经上市的所有新冠疫苗都是针对新冠病毒原始株开发的，因为原始株一度在全球范围内占据主导地位。但随着更多变异株的出现，有科研人员开始基于ADE原理担忧会否因为出现了足够不同的变异株而导致ADE。但到目前为止，这种担心还停留在假说阶段，ADE并没有在任何一款已上市新冠疫苗中出现，也未曾因为变异株而出现过，虽然一些变异株能够显著降低对于轻度到中度症状的保护效果。
至于到底是为什么，还需要研究海量细节，但其中的关键原因之一可能是新冠病毒不具备影响包括巨噬细胞在内的免疫细胞并诱发ADE的能力，虽然很多其他病毒的自然感染，如艾滋病毒、埃博拉病毒和柯萨奇病毒，乃至其他冠状病毒如SARS和MERS，都有过ADE发生的报道，但空前规模的全球新冠疫情到今天，人类都没有找到过一例明确的ADE现象。
未来会如何无法把话说死，但起码到现在为止真是不幸中的万幸，否则人间的死伤可能会惨重得多。或许，新冠病毒已经充分适应了人类，因此即便真的通过与非中和抗体互动进入了巨噬细胞，也并没有造成巨大的细胞因子风暴致使病情恶化。
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反过来，目前推测在ADE这个领域上理论上最安全的新型疫苗又是什么呢？应该是mRNA型疫苗。
是的，这种疫苗不仅概念全新，历史上从未批准过，并且研发到上市速度极快，这两点令无数人感到本能的担忧恐惧（虽然蕨经的文章此前已经反复分享过：新型疫苗虽然快，但该有的步骤从未缺省，相反执行品质相当高），但有趣的是，至少在ADE方面，mRNA型疫苗比传统疫苗更不容易诱发ADE，这是因为上文已经部分提到过的：一方面从一开始设计思路就更加清晰科学，另一方面是所靶向的新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）只是病毒全体的极小一部分，非常干净纯粹，因此诱发ADE的理论风险要比任何传统类型疫苗都要来得更低，换言之，传统疫苗如果不会发生新冠病毒诱发的ADE，那么新型疫苗就更加不可能。毕竟ADE发生的原因，本质上可以归于一个字那就是『杂』——当有效的中和抗体无法足量被疫苗诱导，或者形成了多量的各种非中和抗体时，这种『杂』的状态，在理论上就有可能诱发ADE。