然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”
一名优秀的老司机都知道松刹车+踩油门就能让车快跑起来。如果把人体的T细胞比喻成一辆汽车，T细胞表面的抑制性受体就相当于刹车，表面的活化性受体就相当于油门，刹车和油门配合好汽车就能跑得快跑得稳。
大家熟知的CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3等就属于抑制性受体，作用是抑制T细胞的抗肿瘤活性。CTLA-4单抗、PD-1/PD-L1单抗、Lag3单抗就是针对这些靶点而开发的。活化性受体也叫共刺激受体，包括4-1BB、GITR、OX40、ICOS、CD27等，它们的作用是增强T细胞自身的抗肿瘤活性。
PD-1/L1单抗就是松刹车，共刺激受体激动剂就是踩油门，这两者的结合是有高度理论基础的。本次AACR会议报道了INDUCE-1研究（PD-1单抗 + ICOS激动剂）在晚期黑色素瘤的数据。
研究背景
该研究是GSK公司研发的一种诱导性T细胞共刺激因子（ICOS）激动剂GSK3359609单药或者联合帕博利珠单抗在多瘤种中的尝试。
2019年ESMO年会上公布了INDUCE-1研究在头颈部鳞癌（HNSCC）扩展组的数据。这部分HNSCC患者先前接受过≤5种系统性治疗。单药组均接受过PD-1/L1疗法，GSK3359609治疗剂量为1mg/kg。联合治疗队列患者，接受0.3mg/kg剂量GSK3359609和200mg剂量帕博利珠单抗。
图1. INDUCE-1研究设计[2]
结果显示，联合组的34例可评估患者中，总缓解率（ORR）为24%（n=8，95%CI：11~58.7）；所有应答患者缓解持续时间≥6个月（中位时间未达到；95%CI：4.2个月~NR）；中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95%CI：2.4~7.4）。单药在在16例可评估患者中，总缓解率（ORR）为6%（n=1，95%CI：0.2~30.2）。
ICOS在黑色素瘤中高度表达，是抗CTLA-4治疗反应的生物标志物，临床前模型中证实了ICOS激动剂与ICIs联合可起到协同增效。INDUCE-1研究的初步数据（剂量递增阶段）也显示免疫检查点抑制剂（ICIs）在既往失败或者耐药的黑色素瘤患者治疗中有效。本研究公布了INDUCE-1研究黑色素瘤扩展组的数据（图1，类似于Part 1B和2B单药或联合用药的扩展阶段）。
研究设计
跟前面的头颈部肿瘤相似（图1），入组条件：ICIs耐药或者复发的晚期黑色素瘤（除外葡萄膜黑色素瘤），先前接受过≤5种系统性治疗，之前接受抗PD-1/L1治疗达到缓解或稳定，之前没有≥3级irAE导致停药。在单药组和联合组中，被随机分为0.3或1mg/kg；每3周给予治疗35个周期，直到疾病进展或不可接受的毒性。评价其安全性和有效性。分析肿瘤活检中的生物标志。
研究结果
截止到2020年3月30日，单药组种有39例可评价（0.3mg/kg组21例；1 mg/kg组18例）；所有患者既往均为PD-1/L1单抗失败的；21/39（54%）为CTLA-4单抗失败的；7/39（18%）≥4种系统治疗。总体有效率为10%（4/39；1例完全缓解，3例部分缓解）；疗效持续时间（DoR）为2.0+至6.3个月。BRAF和NRAS状态与否不影响疗效。使用过CTLA-4单抗的有效率明显高于未使用过CTLA-4单抗的患者。
在联合组的17例患者中，所有患者均为PD-1单抗耐药的，12/17（71%）例为抗CTLA-4耐药的；15/17（88%）例因进展停止治疗。总体有效率为18%（3/17），DoR为7.9±8.2个月，疾病控制率为53%（9/17），1例SD患者肿瘤缩小10%。
正在进行的单药扩展组分析显示，在ICOS高表达的患者中，有效率为28.6%（2/7），DoR为2.0±6.3个月，mOS为~26个月。
研究结论
这是第一个在ICIs复发难治的黑色素瘤中具有单剂活性的ICOS激动剂，联合PD-1单抗治疗具有良好的临床疗效和安全性。
总结思考
在过去15年中，靶向ICOS、GITR、OX40、CD27和4-1BB等共刺激受体的激动剂抗体在早期试验中始终未能达到较高的期望。可能原因在于用抗体增强T淋巴细胞的活性信号时，可能过度刺激导致其耗竭或死亡。
ICOS与其它共刺激受体不同。它与CD28同属一个家族（其余均为TNF受体家族），但其共刺激作用比CD28温和，且仅在T细胞激活后才可诱导，但在某些瘤内Treg细胞上的表达高于效应T细胞。某些公司开发的ICOS激动剂，如KY1044（IgG1抗体）被开发用来耗尽肿瘤微环境中的Treg细胞。GSK公司的ICOS激动剂（IgG4抗体）以“非耗竭T细胞”（消除ADCC）来发挥作用。
图2. ICOS的作用机制示意图[2]
共刺激受体活化剂与PD-1单抗的联合在理论上来说是可行的，但是存在很多问题，譬如：
1、联合顺序
很多联合治疗是同时给药，但可能会导致两种抗体的作用会被抵消。这在2017年的两个研究中都被证实，如果先后给药（如先使用OX40激动剂，后使用PD-1抑制剂）则能促进抗肿瘤活性，这似乎与“实际开车”的情况正好相反。
2、改进药物研发
尽管临床前研究已经充分验证了针对OX40、4-1BB、GITR、CD27、ICOS靶点的激动型抗体的活性，特别是与PD-1/L1免疫检查点抑制剂联用的抗肿瘤效果令人鼓舞，但是早期临床研究结果并不尽如人意。激动剂抗体能否发挥出最优效果，取决于多种因素，包括抗体亲和力、结合表位、交联活性、激动活性、是否阻断内源受体与配体的结合等，有赖于进一步推动药物研发。
参考文献：
1. Mizuki Nishino et al. Monitoring immune-checkpoint blockade: response evaluation and biomarker development. Nature Reviews Clinical Oncology (2017).
2. Updated Analysis of the Inducible T-Cell Co-Stimulatory Receptor (ICOS) Agonist, GSK3359609, in Combination With Pembrolizumab in Patients With Anti–PD-1/L1 Treatment-Naïve Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC).
3. INDUCE-1: a phase I open-label study of GSK3359609, an ICOS agonist antibody, administered alone and in combination with pembrolizumab in patients with selected, advanced solid tumors. AACR 2021,Abstract CT039
专家介绍
斯璐教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤内科
主任医师，博士生导师，教授
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会常委
CSCO罕见肿瘤专委会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO患者教育专家委员会常委
《肿瘤学杂志》青年编委副主编
《Clinical Cancer Research》审稿专家
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
版权声明
凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《肿瘤瞭望》”