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今年是格列卫（Gleevec，imatinib）首次获得FDA批准20周年。它的获批是人类抗癌历史上的重大突破，人们把它称为“难以复制的抗癌奇迹”。格列卫和早期EGFR抑制剂的成功，改变了人们对蛋白激酶作为药物靶点的认知。从它们获得FDA批准以来，数百种蛋白激酶抑制剂进入临床开发，截至今年3月，已经有76款蛋白激酶抑制剂获得批准，其中包括多款治疗癌症的“明星”药物。
今日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery发表文章，对格列卫获批20年来在蛋白激酶药物开发方面的进展、挑战和未来方向进行了深度综述。药明康德内容团队将与读者分享这一综述的精彩内容。
为癌症疗法开发模式带来持久的转变
格列卫是一种BCR-Abl蛋白抑制剂，它的出现，让慢性髓系白血病（CML）患者在确诊后活过5年的比例从30%提高到了89%。在它获得FDA批准后，靶向EGFR的激酶抑制剂吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）也获得批准，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些靶向疗法的成功证明，针对肿瘤具有的特定分子生物学特征而开发的靶向疗法能够产生优异的疗效。这对随后20年来癌症开发的模式产生了持久的影响，目前激酶抑制剂的临床开发已经从在广大患者群体中“幸运”地发现出色的应答患者，转变为针对具有特定基因组特征的患者亚群的评估。这就是我们所说的精准医疗（precision medicine）的药物开发策略。
在临床应用方面，激酶抑制剂的出现改变了多种癌症类型的治疗格局。例如，在携带GIST或BRAF基因突变的黑色素瘤患者中，全身性化疗已经几乎完全消失，只有在穷尽了所有其它靶向疗法之后才会被作为最后的治疗手段。在NSCLC，基于患者肿瘤的分子生物学特征选择相应的一线靶向疗法也已经成为化疗之外的重要选择，并且在临床试验中表现出更好的缓解率和无进展生存期。
激酶抑制剂对癌症治疗的另一个重大影响在于对脑转移瘤的治疗。大多数化疗药物无法穿越血脑屏障，而放疗可能产生非常严重的长期认知副作用。目前，多款新一代激酶抑制剂在治疗NSCLC患者的脑转移瘤方面已经显示出临床活性，其中包括EGFR抑制剂osimertinib，ALK和ROS1抑制剂lorlatinib，RET抑制剂selpercatinib等等。
精准疗法更为广泛的应用也带来了对患者基因组变化在检测方面的改变。如今的基因检测已经从针对单一基因变异的检测转变为通过下一代测序技术（NGS）对基因组变异进行全面的筛查，从而可以一次性地评估患者肿瘤携带的多种不同的基因突变，缩短选择精准疗法所需要的时间。
蛋白激酶靶向疗法面对的挑战——耐药性
虽然已经获批的激酶抑制剂给很多患者带来了巨大的临床获益，然而这些药物并不能达到治愈的效果。大部分药物只能延缓疾病的进展，因为肿瘤最终会“找到”逃避靶向抑制剂的途径，从而产生对药物的耐药性。
肿瘤对靶向抑制剂产生耐药性的方式可以分为下面几种：第一种是在药物结合的位点出现突变，导致靶向药物无法与靶点结合。例如，EGFR抑制剂吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）与EGFR的结合依赖于结合位点上的氨基酸Thr790，一旦它发生突变，癌细胞就能够获得对这两款药物的耐药性。
另一种耐药性产生的主要方式是激活替代被抑制激酶功能的信号通路。这通常包括过度表达与靶点激酶功能相似的其它激酶，或者激活激酶信号通路的下游靶点，从而恢复靶点下游的信号传导。由于肿瘤细胞能够采用多种机制产生耐药性，如何有效克服这些耐药性一直是激酶抑制剂开发需要解决的重要挑战。
▲耐药性产生的不同机制（图片来源：参考资料[1]）
克服耐药性的策略和技术进展
在过去20年里，药物开发人员在理解耐药性产生的机制方面已经获得了长足的进步，也开发出克服耐药性的不同策略。目前，新一代激酶抑制剂开发目标不但包括提高药物的选择性和降低副作用，而且包括让它们能够克服基因突变产生的耐药性。以EGFR抑制剂的开发为例，第二代抑制剂afatinib和dacomitinib携带了能够与靶点共价结合的基团，从而让它们可以与靶点不可逆结合，增强了药物的效力。而第三代抑制剂osimertinib和olmutinib不但携带了能与靶点共价结合的基团，而且对药物结构的改造让它们能够与包含T790M突变的EGFR结合。
▲EGFR抑制剂迭代时的结构变化（图片来源：参考资料[1]）
激酶靶向疗法的开发技术在过去20年里也取得了很大的进步，随着人类基因组测序的完善，对包含500多种蛋白激酶的人类激酶组（human kinome）的理解也日渐成熟。这不但让药物开发人员能够更全面地了解激酶之间的相互作用，而且促进了包含多种激酶的分析矩阵（profiling panels）的产生。目前这些分析矩阵包括大部分人类激酶组的成员，让药物开发人员能够快速地评估潜在疗法的脱靶效应，从而在研发早期阶段剔除选择性不强的先导化合物，并且帮助改进药物的特异性。
此外，对激酶催化域的高分辨率结构解析改善了对结构-功能关系的理解，让基于结构和计算化学的药物发现变得更为常见。这些进展进一步加快了新一代激酶抑制剂的开发速度。
蛋白激酶靶向疗法的未来
文章作者表示，预计针对蛋白激酶的小分子抑制剂开发在未来仍将继续获得突破。其中一个方向是别构抑制剂（allosteric inhibitors）的开发。这些药物通过与激酶的催化位点之外的区域结合，达到阻断激酶活性的目的。它们的潜在优势是不会与ATP竞争和催化位点的结合，从而可能产生更高效和更具有特异性的抑制剂。例如，诺华公司开发的ABL1变构抑制剂asciminib在治疗慢性髓系白血病的3期临床试验中达到主要终点，它能够有效克服BCR-ABL产生的耐药性。
此外，通过与靶点结合，导致靶点蛋白降解的PROTAC技术近年来取得了显著进展。今年可能有15款PROTAC在研疗法进入临床。文章作者指出，PROTAC技术通过降解特定蛋白激酶，可能在克服耐药性的同时产生更强的疗效。
在格列卫诞生20周年之际，文章作者表示创新激酶抑制剂的开发仍然有巨大的潜力，他们相信在未来的20年里，这一领域依然是药物开发的一个重要增长点。