发热伴血小板减少综合征病毒(SFTSV)是一种蜱传播的新发病毒，死亡率高达6-30%【1,2】。SFTSV感染的特点是高热、血小板减少、白细胞减少、出血和多器官衰竭等，目前，还没有有效的治疗方法、疫苗和合适的动物模型。以往的动物模型中，免疫系统健全的模型只表现出轻微或无SFTS发病症状；而免疫缺陷的模型易发生致死性感染，且短时间内迅速死亡，可供研究的窗口期非常短，这些特点都限制了已有模型在SFTSV感染中的应用【3】。近日，南京大学吴稚伟团队的科研人员在Plos Pathogens上发表了SFTSV人源化动物模型及发病机制的研究论文,题目为“Infection of humanized mice with a novel phlebovirus presented pathogenic features of severe fever with thrombocytopenia syndrome”。该HuPBL-NCG人源化小鼠在移植了人的外周血淋巴细胞后，能够成功持续感染SFTSV，并重现了人类感染SFTSV的多数病理特征。
在该SFTSV感染的人源化小鼠模型中，由于脾脏和肝脏中存在大量巨噬细胞，他们成为病毒感染主要的靶器官。除此之外，在大脑和肠道中也检测到SFTS病毒粒子的存在，这可能与临床重症病例中易发生肠炎和脑炎的现象有关联。血清中AST、ALT、CK指标的升高，以及在病理切片中观察到的脾、肺、肝、肾在感染后期均有明显病理改变，提示小鼠各器官功能障碍，这与SFTSV感染导致患者多器官功能衰竭一致。在人源化小鼠模型中，SFTSV感染引起血小板减少、白细胞减少、病毒血症和血液中炎症细胞因子水平升高，也可以在人类SFTS重症病例中观察到。
调研发现出血是发热伴血小板减少综合征的典型特征，35%的SFTSV感染者出现出血症状，目前尚未有人在机制上系统探究病毒感染后引起出血的原因。课题组发现SFTSV可引起感染小鼠肺部血管内皮组织的结构破损，并导致肺血管、脾脏和肾小球周围的红细胞渗漏。基于当前的研究基础，研究者进一步开展了病毒感染与血管通透性的研究。结果显示，SFTSV感染会直接导致内皮细胞凋亡;炎症因子分泌促进内皮细胞渗透性增加；以及血管内皮细胞表面钙黏蛋白（VE-cadherin）在感染SFTSV后发生Tyr685位点磷酸化引起自身内化，降低了内皮细胞-细胞间的相互作用。综合以上因素，是最终导致血管内皮结构完整性遭受破坏，引起出血的主要机制。
此外，研究者还利用该人源化小鼠模型，评估了两种天然化合物茴香霉素（Anisomysin） 和蔓荆子黄素（Vitexicarpin）在体内的抗病毒功效，抗病毒药物在动物体内抑制了病毒复制，显著降低了血管内皮细胞的高通透性，减轻了病毒诱导的感染小鼠肺和肾的病理症状，与对照组相比，大部分生化参数恢复到正常的生理指标范围。
因此，人源化SFTSV小鼠感染模型为研究SFTS发病机制和抗病毒体内药效评估提供了更多有效的手段。
南京大学博士生徐士杰为该论文第一作者，吴稚伟教授和吴喜林特聘副研究员为该论文通讯作者。这项工作得到了“十三五传染病重大专项“基金的支持。
参考文献：
1.Bao CJ, Guo XL, Qi X, Hu JL, Zhou MH, Varma JK, et al. A family cluster of infections by a newly recognized bunyavirus in eastern China, 2007: further evidence of person-to-person transmission. Clin Infect Dis. 2011;53(12):1208-14. doi: 10.1093/cid/cir732. PubMed PMID: 22028437.
2.Gai ZT, Zhang Y, Liang MF, Jin C, Zhang S, Zhu CB, et al. Clinical progress and risk factors for death in severe fever with thrombocytopenia syndrome patients. J Infect Dis. 2012;206(7):1095-102. doi: 10.1093/infdis/jis472. PubMed PMID: 22850122.
3.Takayama-Ito M, Saijo M. Antiviral Drugs Against Severe Fever With Thrombocytopenia Syndrome Virus Infection. Front Microbiol. 2020;11:150. doi: 10.3389/fmicb.2020.00150. PubMed PMID: 32117168; PubMed Central PMCID: PMCPMC7026129.
本期编辑：木木