JAMA Network Open 丨一项随机临床试验：紫杉醇联合或不联合口服 Alisertib 在转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性
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关键词：转移性乳腺癌；紫杉醇；Alisertib
乳腺癌是一种异质性疾病，由激素受体和人类表皮生长因子受体 2（ERBB2，原 HER2）的表达以及基因表达特征定义，具有不同的亚型。抑制三阴性（TN）和高水平雌激素受体（ER）阳性、ERBB2 阴性的乳腺癌蛋白质功能的新疗法是非常必要的。
Aurora 激酶 A（AURKA）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，调节从 G2 期到有丝分裂的转变，其自身受促增殖的细胞周期转录因子 FOXM1 调节。AURKA 转录激活 FOXM1 启动子，并在 M 晚期和 G1 期早期稳定 FOXM1，从而促进 TN 乳腺癌的增殖。AURKA 在人类癌症中的过度表达与非整倍体和中心体扩增的增加有关。
通过增加 AURKA 的水平，可以在包括乳腺癌在内的几种癌症中诱导基因组不稳定性。TN 转移性乳腺癌（MBC）的全基因组和 RNA 测序结果表明，FOXM1 和 AURKA 在 TN MBCs 中的表达与其他快速增殖标记物相关，据报道，AURKA 可磷酸化 yes 相关蛋白，并促进 yes 相关蛋白介导的 TN-MBC 转录。对福尔马林固定石蜡包埋的 TN 乳腺癌组织的研究也显示 FOXM1 和 AURKA 的过度表达。AURKA 的过度表达已被证明在 ER 阳性、EBBR2 阴性和 TN 乳腺癌亚型中都与预后相关。两项回顾性研究表明，在早期 TN 或 ER 阳性、ERBB2 阴性乳腺癌患者中，AURKA 的高表达与较短的无复发和总生存期（OS）相关。
Alisertib（MLN8237）是一种三磷酸腺苷 AURKA 竞争性和可逆抑制剂，体外抑制常数（Ki）为 0.43nM。Alisertib 已在成人实体瘤的 2 项单药 1 期或 2 期研究中得到评价，该药物被证明能抑制 N-myc 与其稳定因子 AURKA 之间的相互作用，发挥抑制 N-myc 信号传导和抑制肿瘤生长的作用。Alisertib 诱导的肿瘤细胞系表型与 AURKA 抑制一致，包括有丝分裂纺锤体缺陷、有丝分裂延迟和凋亡等。
在乳腺癌异种移植模型中，当 alisertib 加入紫杉醇时，观察到了协同效应。此外，在细胞培养模型中，alisertib 抑制 P-糖蛋白介导的紫杉醇外流。紫杉醇与 alisertib 联合应用在局部晚期或转移性卵巢癌或乳腺癌患者的 1 期研究中，有证据表明两种肿瘤类型都有活性，其中 MBC 中部分缓解 6 例，稳定 3 例。Alisertib 联合紫杉醇观察到的不良事件包括口炎、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、疲劳、腹泻、头痛和恶心等。
这项 2 期随机研究评估了紫杉醇治疗 ER 阳性、ERBB2 阴性或 TN-MBC 患者加用 alisertib 的有效性和安全性。本研究的主要目的是证明紫杉醇联合 alisertib 比单用紫杉醇在 2 个 MBC 队列中无进展生存（PFS）的优越性。
符合条件的患者为年龄在 18 岁或以上绝经后妇女，患有转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌，经组织学证实为 ER 阳性，ERBB2 阴性的浸润性乳腺癌（任何 PR 状态），Ki-67 在原发性或转移性组织中大于 15%，或 3 级 TN-MBC，这类高度增殖性癌症，可能更依赖于 AURKA。ERBB2 阴性被定义为免疫组化状态为 0、1 或 2 或更多（如果免疫组化 ≥ 2，则需要原位荧光杂交试验的阴性结果，比率
参与者被随机分为第 1 天、第 8 天和第 15 天静脉注射紫杉醇 90 mg/m2，28 天为一个周期；或第 1 天、第 8 天和第 15 天静脉注射紫杉醇 60 mg/m2 + 第 1 天到第 3 天、第 8 天到第 10 天和第 15 天到 17 天每天两次口服 alisertib 40 mg，以 28 天为周期。以新辅助和辅助紫杉醇治疗及转移性治疗分层。
主要评价结果是 PFS，次要终点为总生存率（OS）、总有效率、临床受益率、安全性，并分析储存的乳腺癌组织中与 alisertib 获益相关的分子标记物。
共有 174 例患者被随机分组，其中紫杉醇组 86 例，紫杉醇+ alisertib 组 88 例，169 例接受研究治疗。最后的队列中包括 139 名患者的中位年龄数（四分位距，IQR）为 62 岁（27-84）岁，其中 82 例患者（59.0%）超过 65 岁。
TNBC 队列结束时，只有 35 名患者登记，未纳入最终的疗效分析。中位随访（IQR）为 22（10.6-25.1）个月，中位 PFS（IQR）为 10.2（3.8-15.7）个月，紫杉醇+ alisertib 组为 7.1（3.8-10.6）个月（HR = 0.56；95%CI：0.37-0.84；P = 0.005）。接受紫杉醇+ alisertib 治疗的患者的中位（IQR）OS 为 26.3（12.4-37.2）个月，而单独接受紫杉醇治疗的患者的中位（IQR）OS 为 25.1（11.0-31.4）个月（HR = 0.89；95%CI: 0.58-1.38；P = 0.61）。紫杉醇+ alisertib 组 56 例（84.8%）发生 3 级或 4 级不良事件，而单纯紫杉醇组 34 例（48.6%）发生 3 级或 4 级不良事件。紫杉醇+ alisertib 比单用紫杉醇的主要 3 级或 4 级不良事件为中性粒细胞减少（50 例 vs 14 例）、贫血（8 例 vs 1 例）、腹泻（9 例 vs 0 例）和口腔炎或口腔粘膜炎（13 例 vs 0 例）。一名接受紫杉醇+ alisertib 治疗的患者死于败血症。
这项随机临床试验发现，与单用紫杉醇相比，每周低剂量的紫杉醇中加入口服 alisertib 可显著改善晚期乳腺癌患者 PFS，并且 alisertib 剂量减少后紫杉醇联合 alisertib 的毒性作用是可控的。
该研究也有其局限性，TN-MBC 队列的患者由于以紫杉醇作为单独对照组，使患者招募有限，因此本试验获得的数据有限。此外，ER 阳性、ERBB2 阴性的 MBC 是一种异质性疾病，本研究没有深入了解如何识别哪些患者可能从紫杉醇+alisertib 中获益，哪些患者可能没有获益。目前缺乏相关的生物标志物信息也是一个限制，这将在不久的将来得到解决。
策划：GoEun，梅浙
题图来源：站酷海洛PLUS
Shaughnessy JO, McIntyre K, Wilks S, et al. Efficacy and Safety of Weekly Paclitaxel With or Without Oral Alisertib in Patients With Metastatic Breast Cancer A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021 Apr 1;4(4):e214103. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.4103.