在大多数自闭症患者中，存在肠道微生物的变化和严重的胃肠道症状。肠道菌群移植可以明显改善 7 至 16 岁 自闭症患者的胃肠道症状和自闭症症状，更让人惊喜的是，这一治疗作用能够维持2年。
EPHB6，属于 Eph 受体酪氨酸激酶家族成员，该基因在自闭症患者存在突变。Eph/ephrin 信号调节肠道上皮发育和体内平衡。
2020年8月中山大学孙逸仙纪念医院李建明教授、南方医科大学高天明教授团队在Microbiome杂志上发表文章揭示了肠道菌群通过调控维生素B6的代谢介导自闭样行为。
EPHB6敲除小鼠表现出自闭样行为
EPHB6敲除小鼠表现出社交障碍、重复刻板等自闭症样行为障碍，同时存在焦虑样行为。此外，该敲除小鼠的结肠中促炎症因子表达增加，抗炎症因子表达降低，肠道通透性增加，紧密连接分子蛋白表达也降低。这就表明敲除EPHB6引起自闭样行为的同时，引起小鼠肠道紊乱。
微生物测序技术发现EPHB6敲除小鼠粪便微生物群与正常小鼠存在巨大的差异，主要表现在敲除小鼠粪便中脱铁杆菌、mucispirillum数量明显减少。
很有意思的是，EPHB6敲除小鼠的肠道微生物差异与自闭样行为障碍在时间上存在很大的关联：在肠道菌群水平上，4月龄EPHB6敲除小鼠才表现出与正常小鼠的菌群差异；4月龄EPHB6敲除小鼠才出现社交行为障碍，3月龄敲除小鼠并不表现这种行为障碍。这种时间上的关联表明EphB6 缺失小鼠的异常行为与肠道微生物紊乱之间可能存在关系。
研究人员将8周龄EPHB6敲除小鼠的肠道菌群移植到3周龄无菌小鼠（EPHB6正常表达），在移植3周后这些无菌小鼠表现出自闭样行为障碍。更有意思的是，将敲除小鼠的肠道菌群一直到成年无菌小鼠（6周龄）后依然能够出现上述行为障碍。
而经过抗微生物治疗后，这些无菌小鼠就不会表现出自闭样行为障碍。这些结果表明肠道菌群在自闭症发病进程中发挥关键作用。
体内维生素B6主要来源于饮食和肠道细菌合成，随后在肠道内被吸收。研究人员发现EPHB6敲除小鼠前额叶皮层的维生素B6代谢途径出现紊乱，吡哆胺 (PM) 和 5'-磷酸吡哆醛 (PLP，维生素B6的主要代谢活性形式)含量降低。
维生素 B6 作为一种辅助因子，参与细胞内超过 140 种生化反应，其中包括氨基酸和神经递质的生物合成和分解代谢。研究人员向EPHB6敲除小鼠腹腔注射5'-磷酸吡哆醛后能够明显改善社交障碍，但对重复刻板行为无效。
高效液相色谱实验发现在EPHB6敲除小鼠前额叶皮层多巴胺水平降低和 5-羟色胺 (5-HT) 水平升高。无菌小鼠在移植上述敲除小鼠的肠道菌群后前额叶皮层多巴胺水平也降低，腹腔注射5'-磷酸吡哆醛能增加EPHB6敲除小鼠前额叶皮层多巴胺水平。
此外，向EPHB6敲除小鼠前额叶皮层注射多巴胺1型受体的激动剂后能够改善社交障碍，但是多巴胺2型受体的激动剂并不表现出这种治疗效应。无菌小鼠在接受缺乏维生素 B6饮食后，其前额叶皮层多巴胺的浓度降低。
研究表明多巴胺1型受体能够调控前额叶皮层抑制性神经元的抑制作用。EPHB6敲除小鼠前额叶皮层的自发性抑制性突触后电流降低，接受敲除小鼠的肠道菌群后正常小鼠也表现出这种障碍。
多巴胺1型受体激动剂能够有效逆转这种抑制性突触传递障碍，表明肠道菌群可通过多巴胺调控敲除EPHB6引起的突触传递功能障碍。
总的来说，本文揭示了肠道微生物群介导的维生素 B6 代谢紊乱通过降低前额叶皮层多巴胺水平和兴奋性/抑制性失衡，引起自闭样行为障碍。
【参考文献】