ASCO热评丨陈前军教授：奥拉帕利使三阴乳腺癌辅助强化进入多元化时代

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2021年ASCO盛会已经落下帷幕，其中乳腺癌领域唯一一项入选LBA的OlympiA研究揭幕，肿瘤瞭望特邀广东省中医院陈前军教授对该项研究结果加以分析和点评。

OlympiA研究是今年ASCO大会一个非常值得关注的重磅研究。因为该研究会对“高危”HER2-乳腺癌辅助强化格局产生新的冲击。众所周知，HER2-乳腺癌大致可以分类为：HR+HER2-型与三阴性乳腺癌两种类型。而“高危”的HER2-乳腺癌又根据临床特征分为两种类型：1）直接手术，术后被评估为“高危”；2）新辅助后non-pCR患者。因此解读OlympiA研究起码要从这2种亚型2个维度来解读。本文仅仅就OlympiA研究对三阴乳腺癌辅助强化格局的影响发表一下个人浅见，抛砖引玉。

为何仅仅解读该研究的三阴乳腺癌部分，一是受篇幅限制；二是因为该研究纳入人群主要是三阴乳腺癌，共纳入了1509例，占整个入组人群的82.2%；第三是因为三阴性乳腺癌是BRCA基因高频突变的一种的类型，在我国也是如此，数据显示我国三阴性乳腺发生BRCA1突变的概率5%～9.6%；BRCA2突变的概率是3.8%～4%，远高于其它亚型。至于对HR+HER2-乳腺癌辅助强化的影响，找其它时间再向大家分享个人拙见。

OlympiA研究的主角是PARP抑制剂（PARPi）中的代表性人物-奥拉帕利。众所周知，该药物利用胚系BRCA基因突变乳腺癌的“致命弱点”展开攻击，这一弱点被称之“同源重组修复缺陷”。这种缺陷会导致细胞（包括肿瘤细胞）DNA双链断裂损伤修复途径缺陷。因此，如果对这种细胞使用PARP抑制剂，即影响DNA单链修复，就可以使这种细胞的两种DNA损伤修复途径均出现障碍，进而促进肿瘤细胞的凋亡，即所谓的“合成致死”。奥拉帕利正是利用这一机制，对BRCA基因突变乳腺癌展开攻击。奥拉帕利首先将战场设在晚期乳腺癌领域，2017年OlympiAD研究发布了战况，奥拉帕利表现不俗，与临床标准治疗相比，疾病进展风险降低了42%。

像其它药物一样，一种药物在晚期乳腺癌治疗领域取得成功后，通常会把“战场”前移到更广阔的早期乳腺癌领域，奥拉帕利也不例外。OlympiA研究将奥拉帕利的辅助目标人群锁定在“高危”的BRCA1/BRCA2胚系突变的HER2-乳腺癌，在标准系统治疗的基础上（辅助/新辅助），看看加上奥拉帕利（奥拉帕利300mg，一天口服2次，共1年，即52周）是否会锦上添花？今年ASCO会议，OlympiA研究公布了中位随访2.5年的战况。结果显示战果喜人，总体人群3年的iDFS绝对提高了8.8%，iDFS的发生风险降低42%（见图1）！更为关键的是毒副作用也挺好，≥3级毒副反应比较少，都低于10%，最高的≥3级毒副反应是贫血，为8.7%，≥3级的粒缺仅为4.8%（见图2）。下面，我们就来解读一下该研究对目前三阴乳腺癌辅助强化策略会产生什么影响。

在目前临床实践中，三阴性乳腺癌辅助强化主角是化疗药物卡培他滨。而卡培他滨辅助强化又分为两种：新辅助后的non-pCR辅助强化与直接手术的辅助强化。我们先来看第一种先经新辅助化疗non-pCR三阴乳腺癌患者。那么OlympiA研究结果会对该类人群卡培他滨强化产生什么样的影响呢？

OlympiA研究纳入了722例新辅助化疗后三阴乳腺癌患者（占三阴乳腺癌47.8%），其入组要求是“新辅助后non-pCR”。我们可以看到BRCA胚系突变的三阴乳腺癌经新辅助化疗（请注意：93.7%患者接受的是蒽环紫杉联合方案）后non-pCR患者奥拉帕利组3年iDFS绝对提高惊人的13.7%，iDFS事件发生风险降低47%。（见图3）

这不由得让我们想到同样发表在NEJM的CREATE-X研究，该研究入组特征同样是“新辅助后non-pCR”的HER2-乳腺癌患者，新辅助化疗同样是蒽环紫杉联合方案为主（95.3%），然后术后接受6-8程标准剂量卡培他滨强化，尽管该研究5年数据总体是阳性数据，但是被大家广泛接受的是其中的三阴乳腺癌亚组。该研究中共纳入286例三阴乳腺癌患者（占总人群32.2%），其5年的DFS表现也相当不俗，绝对提高13.7%！DFS事件发生风险降低42%。毒副反应≥3级超过10%的是手足综合症（11.%），其它≥3级毒副反应发生率略高的是粒细胞减少（6.3%），总体而言还不错。也正是这项研究，使得卡培他滨一直稳坐“新辅助后non-pCR”三阴乳腺癌辅助强化的老大位置。

但是，OlympiA研究出来后，未来三阴乳腺癌经蒽环紫杉新辅助化疗的non-pCR患者，如果是BRCA胚系突变，卡培他滨的老大位置显然受到挑战，到底是选择卡培他滨强化还是奥拉帕利强化？大家可以看到两个人表现都很优秀，而且副反应都还是不错的。不过，都有各自的缺点，奥拉帕利的缺点是价格稍高而且给药时间要1年；卡培他滨的缺点是成绩似乎略微差一点，5年DFS绝对降低与奥拉帕利3年iDFS绝对降低数据相似（当然，未必绝对，OlympiA研究未来5年数据差距未必不会缩小，如果差距继续拉大，那么就更有说服力。），≥3级的毒副反应略高一点。但是卡培他滨的优点非常突出：疗程短（18-24周即可），价格低廉。因此，我想，药物经济学、患者对治疗时间的意愿等可能都是很重要的考量因素。肯定有人想，两者能否“强强联手”同时运用？毕竟CREATE-X研究中卡培他滨组5年DFS才69.8%，OlympiA研究3年iDFS也就81.4%，这两份成绩单都是完全不能令医学满意的。但是，这个问题期待专家共识性意见，更期待相关的RCT研究。

OlympiA研究纳入了787例未经新辅助治疗的BRCA胚系突变三阴乳腺癌患者（占三阴乳腺癌52.2%）。该类人群入组特征是“≥pT2或≥pN1的三阴乳腺癌”。其接受的辅助化疗绝大多数是蒽环紫杉联合方案，值得的注意的是其疗程数“＜6程”的患者仅仅22例，即99%的患者使用的是高强度的“ACT方案”（如，3FEC-3T，6TAC或不同密集程度的4AC-4T（或紫杉醇周疗方案），几乎没有单用蒽环或紫杉，如4AC或4TC方案。这一点很重要，这对后面我们解读卡培他滨强化策略有帮助。结果显示，奥拉帕利组3年iDFS绝对提高5.5%，iDFS事件发生风险降低46%。（见图4）。

我们知道，对于未经新辅助治疗的三阴乳腺癌，卡培他滨强化仍是目前临床会考虑使用的强化策略。大致可以分为2种强化策略：一种是卡培他滨序贯强化，另一种是卡培他滨同时联合强化。

卡培他滨序贯强化：其关键临床研究有CIBOMA研究与SYSUCC001研究。前者在标准蒽环或蒽环联合紫杉化疗后，予以卡培他滨标准剂量（1000mg/m2，bid po，共8程）进行强化治疗。非常遗憾，该研究即使是在淋巴结阳性患者中也未做出阳性数据。后者采用卡培他滨节拍剂量（650mg/m2，bid po。持续给药1年），在标准辅助化疗方案包括紫杉方案、蒽环方案与蒽环联合紫杉方案后予以节拍强化治疗，5年的DFS绝对提高了9.8%。不过，该研究的亚组分析显示，“节拍卡培他滨”强化策略主要获益人群是“pT≤2cm”与“pN-”人群。而OlympiA研究纳入人群恰恰是“≥pT2或≥pN1的三阴乳腺癌”，所以，两者存在一定的互补性。

卡培他滨同时联合强化：其关键研究是CBCSG010研究，该研究用卡培他滨替代既往标准3T-3FEC方案（源自PACS01研究的3FEC-3T方案）中的5-Fu，并将周期延长至6周期，即3XT-3XCE方案进行强化，5年DFS绝对提高5.9%，DFS事件发生风险降低34%。亚组分析显示其获益人群更多来自于LN+人群。因此，对于LN+的胚系BRCA突变的三阴乳腺癌强化策略到底是用3XT-3XCE？还是用目前标准的强ACT方案序贯奥拉帕利强化？就我个人而言，如果患者经济条件允许且药物可及，更倾向于目前标准的高强度ACT方案（如dd4AC-4T、4AC-T等）后的奥拉帕利强化。原因是CBCSG010研究的对照组方案源于PACS01研究的3FEC-T方案，这个方案对于LN+三阴乳腺癌而言偏弱，NCCN指南也因为该方案“中等强度”不好定位早已予以删除。而OlympiA研究运用的方案，包括了上述高强度ACT方案。

因此，对于未经新辅助治疗的胚系BRCA突变的三阴乳腺癌，标准化疗后的强化策略：对于淋巴结阴性，卡培他滨节拍强化是一个不错的选择；对于淋巴结阳性，奥拉帕利强化更有说服力。

陈前军

医学博士，主任医师，博士研究生导师

广东省中医院乳腺科大科主任

广州中医药大学中医外科学学术带头人

中华中医药学会乳腺病分会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

中国抗癌协会（CBCS）乳腺癌专委会委员

广东省中医药学会乳腺病专业委员会 主任委员

广东省基层医药学会中西医结合乳腺病专委会 主任委员

广东省保健协会乳腺保健分会 主任委员

广东省医学会外科分会乳腺学组副组长

广东省“杰出青年医学人才”

《广州中医药大学学报》、《中国癌症防治杂志》、《新中医》编委，《Gland Surgery》杂志审稿专家

任黎萍 教授

广东省中医院大德路总院乳腺肿瘤亚专科主任，副主任医师，医学硕士。

中华中医药学会乳腺病分会秘书长，

广东省中医药学会乳腺病专业委员会副主任委员，

广东省保健协会乳腺保健分会副主任委员，

广东省基层医学学会中西医结合乳腺病专委会副主任委员

广东省中西医结合学会乳腺专业委员会常委，

广州市抗癌协会乳腺病专业委员会常委，

广东省医学会乳腺病专业委员会委员。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

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