胃癌是发病率位居前列的消化道恶性肿瘤，在中国，大部分胃癌患者在确诊时已然处于晚期阶段，治疗效果不佳，而现有的治疗方案难以进一步改善疗效，故亟待寻找到新的治疗策略。近年来，肿瘤免疫治疗已成为晚期恶性肿瘤治疗的重要手段之一。肿瘤免疫治疗并不直接攻击癌细胞，而是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在多种肿瘤如黑色素瘤，非小细胞肺癌、胃癌等实体瘤的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性。
2021年6月16日，在北京消化肿瘤国际高峰论坛（CGOG）上，来自北京大学肿瘤医院的彭智教授，以“2021 ASCO胃癌免疫治疗速递”为题，解析了在免疫治疗时代胃癌患者的最新治疗方案。
2021 ASCO胃癌免疫治疗新进展
彭智教授表示：“晚期胃癌发病率居高不下，治疗难度极大，而化疗正面临瓶颈，靶向药物进展极其有限。多项研究证实，PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌中取得了显著疗效，这使得其陆续获得FDA及国内外指南的认可，进入了晚期胃癌的治疗推荐。2021年的ASCO大会也公布了许多胃癌免疫治疗新进展，其中最令人瞩目的临床研究，包括KEYNOTE-811以及CheckMate 649研究。”
1、KEYNOTE-811临床研究
图1: KEYNOTE-811研究背景和方法
彭智教授介绍，KEYNOTE-811研究中期分析结果显示，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组的客观缓解率（ORR）高达74.4%，其中完全缓解率（CR）更是达到接近对照组的4倍，达到了11%（对照组3%）。这个数据与2020年ASCO发布的在日本开展的针对HER-2阳性晚期胃癌三药联合治疗的Ib/II期临床研究PANTHERA的数据（ORR 76.7%，CR 16.3%）一致。
图2: KEYNOTE-811研究主要研究结果
彭智教授总结了KEYNOTE-811（IA1）的结果：“帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的ORR为74.4%，与安慰剂+曲妥珠单抗+化疗相比，ORR具有统计学意义和临床意义的改善（22.7%）。需要注意的是，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的应答更深、持久。虽然两组间AE发生率相似，观察到的AEs与预期一致，未发现其他新的安全问题。但是，本次研究仅为入组前264例患者的中期分析，主要终点OS和PFS尚有待进一步分析。”
图3 其他HER-2阳性晚期胃癌一线免疫治疗数据概览
2、CheckMate 649临床研究
彭智教授介绍，CheckMate 649是探索以Nivo为基础的一线免疫治疗用于晚期或转移性胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌；CheckMate 649随机，开放标签，全球多中心三期临床研究。
图4: CheckMate 649研究背景和方法
Checkmate 649研究发现，对于既往未经治疗的晚期GC/GEJC/EAC患者，NIVO+化疗显示出优于单纯化疗的OS、有临床意义的PFS获益及更高持久的应答。同时，NIVO+化疗具有可接受的安全性且没有发现新的安全问题，而可能与免疫治疗相关的不良事件在大多数患者中应用标准方案处理后消退。与化疗相比，NIVO+化疗可维持HRQoL，降低症状恶化风险，且没有额外的副作用困扰。
图5: CheckMate 649主要研究结果
彭智教授认为，这些数据支持NIVO+化疗作为晚期非HER2+GC/GEJC/EAC患者的新一线标准治疗方案既往未经治疗的晚期或转移性胃癌/GEJC/EAC患者接受NIVO+化疗后，可以改善HRQoL接受NIVO+化疗治疗后，可以延迟HRQoL恶化时间。
其他一线免疫治疗
PLATFORM研究旨在探索Durvalumab用于晚期胃食管腺癌一线含铂化疗后的维持治疗。PLATFORM是一项前瞻性、开放标签、多中心期研究，评估一线化疗后维持治疗用于食管、胃食管交界部（GEJ）和胃腺癌的疗效，本研究对A3：德瓦鲁单抗vs.A1：监测进行初步分析。PLATFORM研究发现，对于完成≥18周含铂诱导化疗的晚期G/GEJ癌患者，德瓦鲁单抗维持治疗并不能显著延长PFS和OSCPS≥1、≥5和≥10时，PD-L1表达的探索性分析表明，德瓦鲁单抗有改善PFS的趋势，但受限于样本量小。仅部分接受德瓦鲁单抗维持治疗的患者（ORR6%）的放射学缓解增加。
彭智教授紧接着介绍了一项正在进行中的临床2期研究。Checkmate 649和KEYNOTE-590证明了免疫检查点抑制剂联合化疗可以显著提高胃食管癌患者的生存率，同时，细胞毒性化疗可以增强肿瘤的抗原性，但长期应用可能会抑制免疫反应。与传统持续化疗相比，间歇性使用化疗可以在维持患者生存率的同时最大限度地减少化疗相关的副作用，因此探究使用短周期的FOlfox治疗/低剂量放疗联合免疫是否具有同等活性也十分重要。
另外，DELIVER研究发现，患者中位OS为5.8m（95%C15.3-7.0），1年生存率为30%，中位PFS为1.8m（95%C11.7-2.0），PFS为454个事件，OS为389个事件；不同肿瘤评估的（CR/PR/SD/PD）的中位OS和PFS分别未达到（NR）/NR/11.4/4.1m和NR/12.3/3.9/1.5m。通过不同因素分层对OS进行的亚组分析如下：male/female；6.5/5.0m（p=0.002），tub/por/sig;8.1/5.4/4.1m(p.5;4.2/8.9m(peritonealmets/w/o；4.9/8.4m（po；3.7/8.9m（p>
彭智教授介绍道，生物标志物对于患者获益对早期预测也至关重要。Pembro/Trastuzumab联合化疗治疗HER2+mG/GEJI期研究的生物标志物分析发现，基线89Zr-DFO-曲妥珠单抗PET扫描可无创性预测HER2阻断的持续临床获益，第3周ctDNA降低和第9周ctDNA清除可预测持续临床获益，第9周CT均匀回声可预测持久生存，肿瘤进展后检查发现HER2表达缺失和RTK改变。
最后，彭智教授总结：“KEYNOTE-811研究发现，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗vs.曲妥珠单抗+化疗ORR明显提高，没有明显增加不良反应，已获得FDA加速审批。另外，Checkmate 649研究发现，纳武利尤单抗联合化疗vs.化疗，显著提升疗效和生存，不良反应可控，提升生活质量。需要强调的是，新型生物标志物的探索和发现有助于优势人群的筛选，实现精准免疫治疗。”