背景
CoronaVac（科兴克尔来福） 是一种灭活的全病毒 SARS-CoV-2 疫苗，在 1/2 期试验中已被证明对 18 岁及以上的个体具有良好的耐受性和良好的安全性，并且对 SARS-CoV 提供了良好的体液反应-2. 我们介绍了 CoronaVac 在土耳其进行的 3 期临床试验的中期疗效和安全性结果。
方法
这是一项双盲、随机、安慰剂对照的 3 期试验。在土耳其的 24 个中心招募了年龄在 18-59 岁、没有 COVID-19 病史且 PCR 和抗体检测结果为阴性的 SARS-CoV-2 志愿者。排除标准包括（但不限于）过去 6 个月内接受免疫抑制治疗（包括类固醇）、出血性疾病、无脾，以及过去 3 个月内接受过任何血液制品或免疫球蛋白。K1 队列由卫生保健工作者（以 1:1 的比例随机化）组成，除卫生保健工作者之外的其他人也被招募到 K2 队列（以 2:1 的比例随机化）使用交互式网络响应系统。研究疫苗是 3 μg 灭活的 SARS-CoV-2 病毒粒子，吸附在 0·5 mL 水悬浮液中的氢氧化铝上。参与者在第 0 天和第 14 天肌肉注射疫苗或安慰剂（由除灭活病毒之外的所有疫苗成分组成）。主要疗效结果是在每个协议中第二次给药后至少 14 天预防 PCR 确认的有症状的 COVID-19人口。在意向治疗人群中进行了安全性分析。
发现
在 2020 年 9 月 14 日至 2021 年 1 月 5 日期间筛选的 11303 名志愿者中，随机分配了 10218 名。由于方案偏差将 4 名参与者排除在疫苗组之外，意向治疗组由 10 214 名参与者组成（疫苗组 6646 名 [65·1%]，安慰剂组 3568 名 [34·9%] ) 和每个方案组由 10029 名参与者（6559 [65·4%] 和 3470 [34·6%]）组成，他们接受了两剂疫苗或安慰剂。在 43 天（IQR 36-48）的中位随访期间，疫苗组报告了 9 例经 PCR 确诊的有症状的 COVID-19（每 1000 人 31·7 例 [14·6-59·3] -年）和安慰剂组报告了 32 例（每 1000 人年 192·3 例 [135·7–261·1]）在第二次接种后 14 天或更长时间，疫苗效力为 83·5% （95% CI 65·4–92·1；p
解释
CoronaVac 对经 PCR 确认的有症状的 COVID-19 具有高效能，具有良好的安全性和耐受性。
COVID-19 大流行继续影响个人和人群，扩大了全球的社会经济和健康不平等。
疫苗接种是打破 SARS-CoV-2 感染传播链的关键措施。在几种针对 SARS-CoV-2 的疫苗中，临床开发中的疫苗有 13 种是灭活疫苗，其中两种已经进入 4 期试验。尽管使用 Vero 细胞的基本培养技术和灭活策略相似，但灭活疫苗在分离的病毒株和所用佐剂方面有所不同。灭活疫苗的潜在优势是在宿主中不可复制、不可传播以及针对不同表位诱导广泛的体液和细胞反应。在良好的产量生产系统和生物安全 3 级设施的可用性的背景下，它们的生产和扩大规模相对容易。缺点包括免疫原性有限，需要佐剂来增强免疫反应，需要处理大量活病毒，以及应验证抗原或表位的完整性。
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其他几款疫苗3期试验中期结果
目前发现四篇文章报告了 3 期试验的中期疗效和安全性结果：
ChAdOx1 nCoV-19 疫苗（牛津大学-阿斯利康）显示对有症状的 COVID-19 的疗效为 62.1%（95% CI 41·0-75 ·7) 使用两个标准剂量和 90.0% (67·4–97·0) 使用低剂量和标准剂量；
Gam-COVID-Vac（Gamaleya 国家流行病学和微生物学研究中心）的疗效为 91·6% (85·6–95·2)；
mRNA-1273 SARS-CoV-2 疫苗 (Moderna) 显示 94·1% (89·3–96·8) 的功效，BNT162b2 mRNA COVID-19 疫苗 (Pfizer-BioNTech) 显示 95% (90 ·3–97·6)。
ENSEMBLE 试验的结果表明，单剂 Ad26.COV2.S 疫苗（Janssen Research and Development）针对给药后至少 14 天发病的中度至重度或危重 COVID-19 的疗效为 66.9% （调整 95% CI 59·0–73·4），给药后至少 28 天为 66.1%（55.0-74·8），对重症或危重症 COVID-19 获得更高的疗效。在世界上第一个公开报道的 SARS-CoV-2 候选疫苗 PiCoVacc 的动物试验中，此后在临床试验中命名为 CoronaVac，研究表明，该疫苗诱导动物产生 SARS-CoV-2 特异性中和抗体，并提供对非人类灵长类动物的 SARS-CoV-2 攻击提供完全保护。CoronaVac 的 1/2 期研究显示出良好的安全性和耐受性。
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研究方法
进行了一项双盲、随机、安慰剂对照、病例驱动的 3 期临床试验，以评估灭活 SARS-CoV-2 疫苗 CoronaVac 在土耳其志愿者中的安全性和有效性。
年龄在 18-59 岁之间且没有 COVID-19 病史的志愿者接受了资格筛查。排除标准包括（但不限于）SARS-CoV-2阳性PCR和总抗体检测；怀孕、哺乳；已知对研究疫苗或安慰剂的成分过敏；最近（过去 6 个月内）或计划使用免疫抑制疗法，或在过去 3 个月内使用免疫球蛋白或任何血液制品；无脾；出血性疾病史；酗酒或吸毒；以及任何确诊或疑似自身免疫性疾病或免疫缺陷疾病。包含完整资格标准列表的研究方案可在线获取。
该研究疫苗是一种以氢氧化铝为佐剂的灭活全病毒体疫苗，由接种非洲绿猴肾细胞（Vero细胞）的新型冠状病毒（CZ02株）制备而成。灭活过程是通过在病毒收获液中以 1:4000 的比例添加 β-丙内酯并在 2-8°C 下灭活 12-24 小时来完成的。一剂 COVID-19 疫苗含有 3 μg SARS-CoV-2 病毒粒子，在 0·5 mL 注射用水悬浮液中含有 0·45 mg/mL 铝。安慰剂在预装注射器中含有除灭活病毒外的所有成分。注射剂分两次给药，间隔 14 天，在三角肌肌肉内注射。由于安慰剂和研究疫苗看起来完全一样，它们由不知道分组分配的工作人员管理。
计划在依次选择的志愿者亚组中进行免疫原性分析的采样。由于免疫原性和 T 细胞反应分析正在进行中，我们仅报告在第二剂疫苗或安慰剂后至少 14 天收集的抗 RBD 抗体测试和中和抗体检测的初步结果。
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研究结果
主要结果是在第二剂疫苗接种后至少 14 天通过 RT-PCR 确认的有症状的 COVID-19 病例的发生率，在每个方案人群中进行评估。次要结局是在第一次给药后至少 14 天通过 RT-PCR 确认的有症状的 COVID-19 病例的发生率（在接受至少一次给药的所有参与者中进行评估）；第二次给药后至少 14 天的住院或死亡发生率；在第二次给药后至少 14 天，通过 RT-PCR 确认的 COVID-19 病例的发生率；每次给药后 14 天和 28 天的中和抗体和 IgG 的血清转化率、血清阳性率、几何平均滴度或几何平均增加；从第一次接种当天到第二次接种后 28 天的不良反应发生率；每次给药后7天内不良反应和不良事件的发生率；以及从第一次接种疫苗到第二次接种后 1 年的严重不良事件发生率
为了评估 CoronaVac 的功效，计算了两个研究组的 COVID-19 无感染人年。因此，确定了每位参与者从预期预防日期（第二剂给药后 14 天）到揭露日期或 RT-PCR 确认的 COVID-19 诊断日期的时间，并将其相加以计算无疾病的总人年数。总人年数除以确诊为 COVID-19 的参与者人数，以确定干预组和安慰剂组的疫苗效力。
从随机化日期到揭露日期（中位随访 43 天 [IQR 36-48]，发病率 122·5 例。在每个方案人群 中，41 例有症状的 COVID-19 发生在第二剂疫苗或安慰剂后至少 14 天。在这些病例中，疫苗组报告了 9 例（n=6559；每 1000 人年 31·7 例 [14·6–59·3]），安慰剂组报告了 32 例（n=3470；192·3 例） [135·7–261·1] 每 1000 人年），产生 83·5%（95% CI 65·4-92·1；p
疫苗组没有参与者住院，安慰剂组有 6 名参与者（每 1000 人年 36·4 次住院 [13·5–77·5]），疫苗效力为 100% (20·4 –100·0；p=0·0344）用于预防与 COVID-19 相关的住院治疗。
给出了 COVID-19 病例相对于 WHO 临床进展量表的分布情况。20 例经 PCR 确认的有症状的 COVID-19 病例发生在两组首次给药后的第 14 天和第 27 天之间（疗效 46·4% [0·4–71·2]，p=0·0486）。
COVID-19 病例的累积发病率曲线
1413 名参与者（疫苗组 981 名和安慰剂组 432 名）参与了免疫原性分析。880 (89·7%) 名疫苗接受者和 19 (4·4%) 名安慰剂接受者的 RBD 特异性总抗体呈血清阳性（p
第二次给药后 14 天疫苗组和安慰剂组中 RBD 特异性总抗体的血清阳性率，按年龄和性别分列
免疫原性分析中包括的参与者亚组中的中和抗体滴度
在意向治疗人群中进行了不良事件分析，其中排除了四名有方案偏差的参与者（n=10214）。该疫苗显示出令人满意的安全性，在研究期间没有发生 4 级不良事件或死亡。由于不良事件，疫苗组 6646 名参与者中有 6 名 (0·1%) 和安慰剂组 3568 名参与者中有 1 名 (
不良事件
疫苗接受者（180 [2·7%] 名参与者）的局部反应比安慰剂接受者（52 [1·5%]，p
疫苗组（1179 [17·7%] 名参与者）的全身性不良事件发生率显着高于安慰剂组（571 [16·0%]，p=0·0263）。疫苗组比安慰剂组报告的事件更频繁，包括疲劳、肌痛，发冷和恶心。
11 名 (0·1%) 参与者在研究期间发生了严重的不良事件（疫苗组 6 名 [0·1%]，安慰剂组 5 名 [0·1%]）。最初，据报道疫苗组中的两个严重不良事件与疫苗有因果关系。第一名参与者在接种第一剂疫苗 24 小时后发生了 3 级全身过敏反应，并在接下来的 24 小时内顺利解决。另一名参与者在接种第二剂疫苗 43 天后出现癫痫；然而，经过大量检查后，该患者被诊断为浸润性胶质瘤，在最终评估中，该不良事件被判定为与疫苗无关。
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结论
报告了在第二次给药后 14 天或更长时间，CoronaVac 对有症状的 COVID-19 的总体疗效为 50.7%（95% CI 36.0–62.0）；然而，预防需要援助（定义为 WHO 临床进展量表评分≥3）的有效性为 83.7%（58.0–93.7），对中度和重度病例的有效性为 100%（56 .4–100.0)。在一部分参与者中，中和抗体测定表明，与针对 P.1 和 P.2 变体的抗体相比，针对 B.1.128 变体的中和抗体的血清转化频率或几何平均滴度没有显着差异。该研究队列仅包括积极与 COVID-19 患者合作的卫生保健工作者，以及具有局部症状（如喉咙痛、鼻塞、或鼻漏）被认为是疫苗的失败，因此表明疫苗可能对无症状或轻度症状的病例提供较低的保护。智利 3 期试验的中期报告由 434 名卫生保健工作者组成，其中包括 60 岁或 60 岁以上的医护人员，结果显示特异性抗 S1-RBD IgG 和中和抗体的血清转化率很高，同时 T-细胞反应。
本研究中 CoronaVac 的耐受性非常好，不良事件的发生率很低，其中大部分是系统性事件。大多数不良事件为 1 级，发生在注射后 7 天内。没有观察到 4 级不良事件，只有一个不良事件（过敏反应）需要住院治疗。
总之，我们的结果表明 CoronaVac 对有症状的 SARS-CoV-2 感染和严重的 COVID-19（即需要住院治疗）具有良好的疗效，并且在 18-59 岁的人群中具有非常好的安全性。由于该分析包括病毒变体出现之前的非常短的随访期，并且包括年轻和低风险人群，因此需要有关 CoronaVac 性能的进一步数据，以证明疫苗对相关变体的有效性以及保护持续时间，并评估老年人群、青少年和儿童以及患有特定慢性病的个体的安全性和有效性。
来源：柳叶刀杂志
编辑：Jo