医脉通编辑撰写，未经授权请勿转载。
导读：腹胀、恶心、胃排空明显延迟，症状逐渐加重......糖尿病胃轻瘫，怎么治？
糖尿病与胃轻瘫
糖尿病胃轻瘫（DGp）属于众多糖尿病自主神经病变中的一种，临床常见，但诊断往往不及时。据估计，DGp影响20%-50%的糖尿病人群，尤其是1型糖尿病和长病程（≥10年）的2型糖尿病患者。DGp的平均发病年龄约为34岁，患病率与年龄呈正相关，1型糖尿病患者较2型糖尿病患者更常见。
表1 糖尿病自主神经病变
糖尿病胃轻瘫常见症状
DGp的常见体征和症状见表2。据报道，在146名胃轻瘫患者中，92%出现恶心，84%出现呕吐，75%出现腹胀，60%出现早饱，以“胃排空延迟”表现为多。与2型糖尿病患者相比，1型糖尿病患者表现出更严重的症状，住院更频繁，症状缓解率更低。
表2 糖尿病胃轻瘫常见症状
糖尿病胃轻瘫治疗之“总体原则”
治疗的目标是减轻症状负担，确保足够的营养摄入，改善生活质量评分。有文献推荐“分步治疗法” （图1），总体原则是初期尽可能采取安全和侵入性较小的干预措施，为初始治疗无效的患者保留更多的侵入性选择（如手术）。
图1 胃轻瘫的分步治疗
1.血糖控制
糖尿病神经病变的严重程度与高血糖持续时间、血糖水平呈正相关，故改善血糖控制具有重要意义。而胃轻瘫表现出的症状（例如：恶心、呕吐和不稳定的能量摄入）增加了在平衡碳水化合物摄入同时避免低血糖的难度。因此在降糖药物的选择和剂量调整方面，医生应更为留意。
需要强调的是，GLP-1RA类降糖药物会延缓胃肠蠕动并诱发上消化道症状，因此在DGp患者中需要考虑是否停用。
2.饮食调整
维持营养均衡，戒烟、戒酒。有恶心、早饱、腹胀和食欲减退的患者应少食多餐（一日4~5次），进食易消化食物。
推荐低脂肪、低纤维、小颗粒或液体饮食，初期从限制摄入“难以消化的食物”开始，并逐步加以严格（基本原理是固体需要研磨成直径≤2毫米的颗粒，才能尽快从胃中排空，否则小肠中的脂质会刺激肠胃反馈机制造成胃排空延迟）。
避免油炸食品和不易消化的固体食物，可适当吃些富含纤维的食物，如荞麦、玉米、新鲜蔬菜海带、紫菜等，以利于胃肠蠕动，保持大便通畅。
3.补液与营养
患者反复呕吐及经口摄食减少可能引起低钾血症、代谢性碱中毒及脱水，此外还可能出现微量营养素和维生素缺乏。对于轻度胃轻瘫患者，应通过口服给予补液和维生素补充。对于不能耐受固体食物的患者，可将补充剂和维生素加入到流质膳食或匀浆膳中。有难治性症状的患者可能需要肠内或肠外营养补充。
药物治疗——加速“胃排空”
糖尿病患者合并用药甚至多重用药（≥5种）的情况较为普遍，一些药物可能会导致药源性胃排空延迟（表3），应谨慎评估是否应予以停用。
具体到加速胃排空的药物，甲氧氯普胺和红霉素是美国FDA批准的能够加速胃排空的药物。不过，虽然这些药物可以改善症状、促进营养摄入，但同样会带来不容忽视的副作用（下文详细描述）。剂型方面，混悬制剂相比片剂效果更为稳定。
表3 影响胃排空的药物/因素
1.甲氧氯普胺
胃轻瘫治疗一线用药，甲氧氯普胺通过中枢和外周效应减少呕吐（中枢效应归因于多巴胺受体的拮抗作用，外周效应归因于胆碱能激动和前肠动力增加），给药方式包括口服（片剂、液体制剂）、肠胃外、直肠或鼻饲。
使用建议
治疗时间不得超过12周，除非患者的治疗获益超过风险。首选液体制剂，小剂量5mg起始，餐前15min或睡前服用，最大耐受量40mg/d，分次服用；也可采用药物假日（指在两次开处方之间安排一个为期2周的无药物期）或减少给药次数的治疗方式（如5mg分2次在白天主餐前给药）。对于不能口服的患者，也可以静脉给药、肌内注射或皮下注射。
用药安全
2.多潘立酮
对于甲氧氯普胺治疗不能缓解症状或有副作用的患者，可以考虑使用多潘立酮。其改善症状的程度与甲氧氯普胺相似。
使用建议
小剂量开始，一次10mg，一日3次；如果症状持续的话，则增量至一次20mg，一日3次，睡前再额外加用1次。
用药安全
与甲氧氯普胺不同的是，它不会穿过血脑屏障，因此锥体外系副作用的风险极低，但同样也会带来一些副作用。
多潘立酮会增加血清催乳素水平，并可导致男性乳房发育症。
尽管多潘立酮在20mg，每日4次剂量使用，对健康人QT间期的影响似乎可以忽略不计，但对这种药物心脏方面影响的担忧，促使欧洲药物管理局建议将这种药物的使用限制在“恶心和呕吐的短期治疗”，日使用剂量限制于＜30mg；
对于肝功能中度或重度受损或心脏事件风险增加（如QTc间期延长、严重室性心律失常、尖端扭转型室性心动过速或心源性猝死）的患者应谨慎；
此外，除外阿波吗啡，禁止多潘立酮与其他延长QT的药物合用。
在美国，多潘立酮的糖尿病胃轻瘫适应证未被FDA批准，但在FDA发布的另外一项方案中提及，如给予相关药物要求在开始治疗前和治疗期间进行电解质和心电图监测。
3.血清素受体激动剂（西沙必利）
西沙必利是一种5-HT4激动剂，可刺激胃窦及十二指肠运动，并加速胃对固体和液体的排空（由于担心出现意外的心脏事件，该药物已从美国市场撤出）。一般尝试其他所有促动力药治疗均无效的患者，降低剂量可使西沙必利的其他副作用（包括腹部不适和腹泻）缓解。
使用建议
剂量为一次10~20mg，一日4次，每餐前半小时及睡前使用，剂量应不超过1mg/kg/d或60~80mg/d，（因为在给予高剂量时，观察到了心律失常）。
其他：当前，其他5-HT4激动剂正被研发用于治疗胃轻瘫。在一项盲法交叉研究中，既往用于治疗便秘的普芦卡必利改善了胃轻瘫患者胃排空的发生率和症状。然而，研究中的28名患者中有4名因不良反应停药。另外一种在研新药——Velusetrag加速了糖尿病胃轻瘫患者的胃肠蠕动，目前正在等待胃轻瘫相关研究结果。
4.胃动素受体激动剂（红霉素和阿奇霉素）
胃动素是一种由22个氨基酸组成的肽激素，在整个肠道中均有所表达。
红霉素：红霉素是一种大环内酯类抗生素，为口服（片剂和混悬剂）和静脉注射制剂，可作为胃动素受体激动剂使用，并可以“以显著低于用于抗菌作用的剂量”刺激胃移行性复合运动。对于尝试使用甲氧氯普胺和多潘立酮治疗无反应的患者，应口服红霉素治疗。
使用建议
低剂量静脉注射红霉素（40mg）可诱导早期胃移行性复合运动；
更高剂量（200mg）可诱发胃窦大幅收缩，但不会影响到小肠，加速胃排空；
静脉给药比口服给药对胃排空的疗效更好，但静脉给药超过250mg并不会进一步增加疗效；
高血糖水平和反复给药（3-4周），红霉素引起的胃排空加速作用出现减弱。
阿奇霉素：有限证据表明，第二种大环内酯类抗生素阿奇霉素也可能改善胃排空，相对于红霉素，阿奇霉素半衰期更长，药物相互作用更少，副作用更少。不过与红霉素类似，阿奇霉素的使用与心源性猝死的风险增加相关，尤其是在那些本身具有潜在心脏病风险的患者中。
5.胃饥饿素拮抗剂
胃饥饿素是生长激素促分泌受体的天然配体，在整个胃肠道中均有表达。在药物剂量下，饥饿素可促进健康人和特发性胃轻瘫患者的胃动力。
两种胃饥饿素受体激动剂（即TZP-102、relamorelin）已被评估用于糖尿病性胃轻瘫：
TZP-102在糖尿病性胃轻瘫患者中的2b期试验因药物无效而提前终止；
有两项大型2期研究显示，皮下注射胃饥饿素受体激动剂relamorin（RM-131）可治疗糖尿病胃轻瘫。不过，尽管relamorelin的不良反应发生率与安慰剂相似，但在接受relamorelin治疗的糖尿病患者中，15%的血糖出现恶化。5名患者因高血糖并发症住院，其中3名出现糖尿病酮症酸中毒。
药物治疗——“恶心和腹痛”的管理
虽然腹痛是糖尿病胃轻瘫的常见症状，但缺少研究探讨这种症状的最佳处理方法。
1.止吐剂
止吐剂：如吩噻嗪类（如丙氯拉嗪）、抗组胺类（如异丙嗪或美克洛嗪）、东莨菪碱透皮给药和5-羟色胺受体拮抗剂（如昂丹司琼）可用于治疗胃轻瘫引起的恶心。不过，这些药物的疗效尚未在RCT中进行评估。
在研的Apreprient：一项关于神经激肽-1受体拮抗剂——apreprient的安慰剂对照研究报告了伴或不伴胃轻瘫的恶心和呕吐患者的混合结果。该药物已被FDA批准用于管理化疗相关的恶心和呕吐。
2.三环类抗抑郁药
阿米替林：其有益于治疗神经性疼痛和改善与功能性胃肠疾病相关的症状。但阿米替林具有抗胆碱能作用，可能会延迟胃排空。
去甲替林：在特发性胃轻瘫患者中并不优于安慰剂。
3.其他神经调节剂
普瑞巴林或加巴喷丁：可以考虑，但缺乏证据支持。
阿片：许多病人最终需要使用阿片类药物来治疗与胃轻瘫相关的腹痛。
需要强调的是，阿片类药物会延迟小肠和结肠运输，并与麻醉性肠综合征相关，且具有依赖、成瘾性，并可能导致痛觉过敏，强烈建议非必要不使用。
参考文献：
[1]Adil E. Bharucha,Yogish C. Kudva,David O. Prichard.Diabetic Gastroparesis[J].Endocrine Reviews.2019.
[2]中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组.糖尿病神经病变诊治专家共识（2021年版)[J].中华内分泌代谢杂志.2021年6月第37卷第6期.
[3]Bharucha AE, Kudva YC, Prichard DO,et al.Diabetic Gastroparesis[J].Endocrine reviews, 2019,40（5):1318-1352.
[4]陈建德，成家飞.功能性消化不良和胃轻瘫的病理生理学和治疗新进展[J].中华消化杂志,2021;1(15):45-47.