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今日，Denali Therapeutics公司宣布，其在研酶替代疗法DNL310，在治疗黏多糖贮积症II型（MPS II，又名亨特综合征）患者的1/2期临床试验中获得积极结果。DNL310是该公司使用酶转运载体（ETV）技术开发的能够穿越血脑屏障的酶替代疗法。公布的最新结果显示，DNL310不但能够迅速而有效地降低大脑中与疾病相关的生物标志物水平，还表现出改善患者临床症状的初步迹象。基于这一积极结果，该公司计划在明年上半年启动关键性2/3期临床试验。
MPS II是一种罕见的神经退行性溶酶体贮积症，是由于编码IDS蛋白酶的基因出现突变引起。IDS酶活性的降低或丧失导致有毒代谢物的积累，从而引起溶酶体功能障碍和神经退行性变以及包括骨、软骨、心脏和肺在内的多个器官的进行性损伤。目前的标准疗法为酶替代疗法，但是它们不能解决这一疾病的中枢神经系统（CNS）症状，因为这些酶不能充分穿过血脑屏障。
血脑屏障在维持大脑微环境和保护其免受血循环中有害物质和病原体的侵害方面至关重要。然而它通常会阻止大多数药物到达大脑，对治疗CNS疾病的药物开发提出了重大挑战。Denali的转运载体平台将具有治疗作用的大分子与能够和天然转运受体结合的工程化Fc片段连接在一起，利用在血脑屏障上表达的天然转运受体，将大分子递送到大脑。
▲Denali的转运载体平台（图片来源：Denali官网）
今天公布的结果包括15名参加1/2期临床试验的患者，他们接受每周一次DNL310的治疗。试验结果显示，所有患者脑脊液（CSF）中的硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）水平降低到正常水平，其中大部分患者（n=12）的HS水平在接受治疗7周后就出现迅速响应，这与DNL310穿越血脑屏障，在CNS组织中产生活性相一致。
▲DNL310迅速并且显著降低患者脑脊液中的HS水平（图片来源：Denali官网）
此外，研究人员和患者家属对最初参加1/2期临床试验队列A的5名患者的临床症状进行了探索性评估。通常，MPS II患者的CNS症状如果得不到缓解，他们的认知能力发育会停滞不前。
基于临床医生的CGI量表评估（CGI-C），这5名患者的认知能力，行为和运动能力都出现了临床改善。
▲接受DNL310治疗的5名患者的临床症状获得改善（图片来源：Denali官网）
“DNL310是我们使用血脑屏障转运载体平台开发的主打项目，这些数据继续验证这一平台的潜力。”Denali公司首席执行官Ryan Watts博士说，“这一研发项目是Denali核心科学策略的典型代表，我们通过靶向导致神经退行性病变的基因，设计能够穿越血脑屏障的疗法，并且使用生物标志物来指导疗法的开发。这些中期结果令人鼓舞，我们期待与患者群体继续合作，推进MPS II研究，早日将DNL310这一潜在疗法带给患者和他们的家人。”
参考资料：
[1] Denali Therapeutics Announces Positive Interim Data from Phase 1/2 Study with ETV:IDS (DNL310) in Patients with the Lysosomal Storage Disease Hunter Syndrome (MPS II). Retrieved July 25, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/25/2268264/0/en/Denali-Therapeutics-Announces-Positive-Interim-Data-from-Phase-1-2-Study-with-ETV-IDS-DNL310-in-Patients-with-the-Lysosomal-Storage-Disease-Hunter-Syndrome-MPS-II.html
[2] Denali Therapeutics Webinar to Present Interim Data from DNL310 Phase 1/2 Hunter Syndrome Patient Study. Retrieved July 25, 2021, from https://www.denalitherapeutics.com/sites/default/files/2021-07/iMPS%20DNL310%20Webinar%20Final_07252021_rPDF.pdf
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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