引起发热伴血小板减少综合征的新型布尼亚病毒SFTSV属于布尼亚病毒科（Bunyaviridae）白蛉病毒属（Phlebovirus）。发热伴血小板减少综合征临床表现主要为发热、血小板和白细胞减少、胃肠道症状以及淋巴结肿大等。其中重症患者可因多器官衰竭而死亡，病死率高达10-30%。该病毒目前在我国部分地区和日本韩国等几个东亚国家流行；此外，在美国、印度和澳大利亚也发现了在进化上与SFTSV非常接近的病毒，如Heartland virus等，提示SFTSV和SFTSV样的病毒对全球健康的威胁。
SFTSV感染的重症化与固有免疫和适应性免疫的缺失具有非常显著的关系。南京大学吴稚伟教授团队之前的研究揭示，在SFTSV重症病人伴随着非常显著的IFN-β缺陷和体液免疫缺陷。这提示病毒可能通过抑制宿主I型干扰素的产生来形成固有免疫缺陷，从而创造更利于病毒复制和扩散的感染环境[1]。本次报道的该团队最新研究发现，病毒的NSs非结构蛋白在I型干扰素固有免疫调节中起作用。NSs结合干扰素通路起点处重要的RNA感受器分子LSm14a (RAP55)，并抑制LSm14a与RIG-I的结合和IFN通路的启动。这项发现已经在最新一期的Journal of Immunology期刊发表[2]。
新型布尼亚病毒的NSs蛋白与LSm14a结合并阻断干扰素通路的启动
研究者构建NSs表达质粒并转染细胞，通过标签抗体捕获和质谱分析发现NSs与细胞内的LSm14a结合。同时，免疫荧光分析发现SFTSV感染中，NSs蛋白与细胞内LSm14a发生共定位。这些现象提示NSs非结构蛋白可能通过与干扰素通路起点处的RNA感受器分子相互作用来抑制宿主干扰素产生。
病毒的NSs非结构蛋白直接与宿主细胞LSm14a结合
进一步分析发现，NSs蛋白的N末端存在一个LRRD基序，与它和LSs14a的结合过程中发挥关键作用。尤其是该序列中的第二个精氨酸（R35）的变异可以直接消除NSs与LSm14a的结合和它对IFN-β的抑制。
LRRD基序在NSs与宿主LSm14a分子及干扰素抑制中起重要作用
研究者还发现，NSs与LSm14a的结合并未影响LSm14a分子对病毒RNA的结合和感知。来自病毒的NSs分子和来自宿主的LSm14a分子均与病毒核酸发生了结合。
病毒RNA与LSm14a和NSs蛋白复合物结合
综上所述，此项研究证实了LSm14a介导的IFN-β反应对RNA病毒感染的限制作用。更值得重视的是，研究结果发现了新型布尼亚病毒非结构蛋白通过与LSm14a分子直接结合并干扰其与RIG-I的相互作用，从而干扰IRF3磷酸化和下游IFN-β反应。
参考文献
1. Song P,Zheng N, Zhang L, Liu Y, Chen T, Bao C, Li Z, Yong W, Zhang Y, Wu C, Wu Z.Downregulation of Interferon-β and Inhibition of TLR3 Expression are associated with Fatal Outcomeof Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome. Sci Rep. 2017 Jul 26;7(1):6532.doi: 10.1038/s41598-017-06921-6. PMID: 28747721; PMCID: PMC5529500.
2. Zhang L, FuY, Zhang R, Guan Y, Jiang N, Zheng N, Wu Z. Nonstructural Protein NSs HampersCellular Antiviral Response through LSm14A during Severe Fever withThrombocytopenia Syndrome Virus Infection. J Immunol. 2021 Jul 9:ji2100148.doi: 10.4049/jimmunol.2100148. Epub ahead of print. PMID: 34244294.
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