《自然》：华人科学家意外发现，为致命“代谢疾病”提供全新治疗策略

一百多年前，人们发现了一种致命的罕见遗传病，称为C型尼曼–皮克病（Niemann-Pick disease type C）。至今，这种疾病无法治愈，也缺少阻止病情恶化的有效手段。患者的运动能力和智力会逐渐下降，有些发病早的患者尚未成年就不幸去世。

近日，顶尖学术期刊《自然》在线发表了一篇研究论文中，科学家们通过C型尼曼-皮克病小鼠模型，找到了一种与该疾病有关的免疫蛋白。这一发现为研发治疗该疾病的方法指出了一条新的道路。

“过去从来没有人把尼曼-皮克病看作免疫疾病，我们的新发现改变了对这种疾病的认识。”论文通讯作者、美国德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern）的闫楠教授说。

一直以来，C型尼曼-皮克病被认为与胆固醇代谢有关。因为C型尼曼皮克病大多由NPC1基因突变导致，而这个基因编码的蛋白质是胆固醇在人体细胞内不可或缺的“搬运工”。当NPC1缺失或失去功能，胆固醇过量堆积在溶酶体（lysosome），无法正常移动到应该发挥功能的位置。

不过，胆固醇代谢并不是闫楠教授的研究项目。作为免疫学家，闫教授长期关注的是免疫系统中非常著名的一个蛋白：STING。人体在抵御细菌、病毒时，STING蛋白是细胞感知外来DNA分子并引起免疫反应的关键组成部分。

同在西南医学中心的知名华人科学家陈志坚教授曾发现一种名为环形鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）的酶，这种酶在细胞质中感知到双链DNA后，会催化合成信号分子，然后激活STING信号通路，打开干扰素激活基因，对抗入侵病原体。这个过程也被称为经典的STING激活模式。

当STING在细胞内执行完任务，最终会进入溶酶体成为待降解的垃圾。根据闫教授以及其他科学家过去的研究，如果STING没有被正确丢进垃圾站降解，而是持续发出信号，会导致各种自身免疫问题。

▲论文通讯作者闫楠教授（图片来源：闫楠课题组官网）

闫教授与同事们想要确认STING在不同细胞器执行任务时会与哪些蛋白发生相互作用。因此，他们采用了一种叫做近距离标记（proximity labeling）新技术，可以让STING周围纳米范围内的其他蛋白质发光。分析数据后，一个意想不到的蛋白出现了，那就是位于溶酶体表面的NPC1。

顺着这一偶然发现，研究小组开始检查STING蛋白与C型尼曼-皮克病的关系。他们在模拟C型尼曼-匹克病的小鼠（即敲除了Npc1基因）身上敲除了Sting基因。结果令人惊喜：原本Npc1缺陷会导致动物的运动能力越来越差，但同时敲除Npc1和Sting基因，能明显改善动物的运动功能，减轻其神经炎症，保护小脑中的神经细胞。

▲Npc1敲除的小鼠有严重的神经系统缺陷，切片显示其小脑有大量小胶质细胞（绿色），而神经元（红色）偏少（图片来源：参考资料[2]；Credit: Ting-Ting Chu）

进一步研究表明，Npc1蛋白通过与STING相互结合，允许它进入溶酶体进行降解。缺少Npc1的情况下，STING留在细胞中，介导了C型尼曼-皮克病的神经炎症。研究人员也检查了C型尼曼-皮克病患者的细胞，果然发现，一些干扰素刺激基因过度活跃，与STING信号持续激活相一致。

有趣的是，科学家们在这项研究中还发现，在C型尼曼-皮克病中，STING信号的激活并不依赖于经典的cGAS。这一发现也扩展了免疫学家对STING生物学的理解。

闫教授指出，为了治疗各种自身免疫性疾病，很多实验室正在研究抑制STING的药物分子，现在，这些药物或许也可以治疗C型尼曼-皮克病。“一旦我们在动物模型中验证了这些化合物的效果，就有可能为C型尼曼-皮克病患者提供有效的疗法。”

参考资料

[2] Researchers find immune component to rare neurodegenerative disease. Retrieved Aug. 12, 2021 from https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2021/neurodegenerative-disease.html

[3] Simon Wheeler et al., (2019) Niemann–Pick type C disease: cellular pathology and pharmacotherapy. https://doi.org/10.1111/jnc.14895