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编者按
第三代EGFR-TKI奥希替尼有效地解决了一代EGFR-TKI耐药后T790M突变的治疗，然而奥希替尼的获得性耐药也不可避免，其中约15%患者的耐药是由于HER-2过表达所致。第22届世界肺癌大会（WCLC）正在线上火热召开，在“MA02-RET靶点和奥希替尼新型组合疗法”的Mini Oral环节，一篇探索T-DM1（恩美曲妥珠单抗）联合奥希替尼用于治疗HER-2旁路激活导致EGFR突变NSCLC耐药的II期TRAEMOS临床研究的中期分析结果揭晓，然而令人意外的是这一组合方案的研究结果不尽如人意。
TRAEMOS研究由荷兰阿姆斯特丹癌症研究所胸部肿瘤科Merel Jebbink所主导，用于探究T-DM1联合奥希替尼用于HER-2过表达/扩增导致的EGFR敏感突变耐药患者治疗的安全性和有效性。TRAEMOS研究是基于此前一项曲妥珠单抗联合紫杉醇用于24例EGFR敏感突变且EGFR-TKI治疗后进展的HER-2阳性NSCLC患者的单臂II期研究(NCT02226757)，这项研究12周时的ORR为46%，其中HER-2 IHC 3 +(67%)或HER2拷贝数≥10(100%)的患者的缓解率最高，但中位PFS“令人失望”，只有2.3个月（95%CI:0-5.8）。研究者认为，这有可能是由于未能使用EGFR-TKI阻断EGFR信号传导导致的肿瘤逃逸，以及药物在中枢神经系统中的作用有限所致。因此，研究人员假设通过TDM-1联合奥希替尼共同阻断EGFR以及HER-2通路，或可解决伴HER-2旁路激活患者的耐药问题。
TRAEMOS II期研究在2019年1月~2021年4月期间招募了34例EGFR-TKI治疗进展NSCLC患者，通过免疫组化(IHC) 评估 HER2 状态，患者的HER-2表达阳性(IHC2 +≥10%)，PS评分为0~2。27例患者符合疗效和安全性评估的条件。研究治疗方案为T-DM1 3.6 mg/kg每三周静脉输注联合奥希替尼80mg QD。患者接受中位4个周期的TDM-1治疗（范围：1-14）。主要事件终点为客观缓解率（ORR），其他终点包括安全性、12周后的疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）。研究人员每6周评估治疗反应。
研究设计
研究结果
有效性：联合治疗组的ORR为11%(n=3/27)，DCR为48%(n=13/27)。接受ADC/TKI治疗患者的中位无进展生存期(mPFS)为2.7个月(95%CI:2.1-3.5)。在亚组分析中，研究者未观察到HER-2 IHC 2 +与IHC 3 + 患者之间ORR（分别为17% vs 7%）或DCR(42% vs 53%)存在有统计学意义的差异。
疗效分析
安全性：研究人员未观察到4/5级治疗相关不良事件(TRAE)。20%的患者发生了2级TRAE，19%的患者发生了3级TRAE。5例患者因药物不良反应而停药，包括肺炎(N=2)、左心室射血分数降低、恶心和胃痛/疲乏（各n=1）。
本研究主要作者Merel Jebbink表示，尽管这是首次获得在EGFR突变NSCLC患者中联合TDM-1与奥希替尼用于HER2旁路耐药的研究数据。但这种治疗策略的疗效非常有限。因此，不需要对该方案进行进一步临床评价。
研究点评
在Mini Oral专场的点评环节，玛格丽特公主癌症中心的胸部肿瘤学家和加拿大多伦多大学医学和免疫学系的助理教授Adrian G.Sacher认为：“虽然已知HER-2过表达是EGFR-TKI的耐药机制。然而，TRAEMOS研究中，针对HER-2进行治疗的ORR数据有限，而且疗效与IHC评分无关。”
他表示：“或许我们真正需要探索的是‘何为最准确的标志物’，如果我们能更好地定义HER-2扩增或HER-2突变导致耐药的人群，或许我们能观察到更好的治疗活性？目前来看利用IHC评估HER2状态并不令人人信服”。
参考文献：
1. Jebbink M, de Langren AJ, Monkhorst K, et al. Trastuzumab emtansine and osimertinib (TRAEMOS) combination treatment to target HER2 bypass track resistance in EGFR mutation positive NSCLC: interim analysis of a phase II trial. Presented at International Association for the Study of Lung Cancer 2021 World Conference on Lung Cancer; September 8-14, 2021; virtual. Abstract MA02.07.
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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