越来越多的证据表明纹状体多巴胺与奖赏相关的强化学习密切相关。内嗅皮层-海马通路是编码关联学习的关键环路。
内嗅皮层包括内侧内嗅皮层（MEC）和外侧内嗅皮层（LEC），尽管两者均编码记忆信息，但是还是存在差异：内侧内嗅皮层主要编码空间位置信息，而外侧内嗅皮层则编码与物体的气味、形状等特征信息。
多巴胺奖赏信号是否影响内嗅皮层-海马神经环路的？如果是，那么是通过怎样的机制实现的。
2021年9月22日加州大学医学院Kei M. Igarashi研究团队发现外侧内嗅皮层直接编码奖赏相关的学习记忆,这一过程依赖于多巴胺和扇形细胞。
研究人员设计了条件线索-奖赏关联性学习任务，当小鼠闻到气味A，舔舐后给予奖励；闻到气味B，不舔舐，经过一段训练后小鼠做出正确的次数在80%以上，就认为小鼠成功获得习得关联记忆。
在外侧内嗅皮层 (LEC) 第 2 层 (L2) 存在两类细胞，SIM1阳性细胞为表达reelin 的扇形细胞，投射到海马的DG区和CA3区；另外一类是并不投射到海马的WFS1阳性锥体细胞。
在上述小鼠关联性学习过程中，通过光遗传学技术抑制LEC的SIM1阳性细胞后，小鼠就不能正常的关联习得能力，但抑制该脑区的WFS1阳性锥体细胞后并不会对关联学习造成损害。进一步通过单细胞水平的电极记录发现LEC的扇形细胞编码条件线索-奖赏关联性学习的信息。
为进一步弄清楚上述扇形细胞调控关联学习的神经环路机制，研究人员标记多巴胺转运体的工具小鼠的腹侧被盖区 (VTA) 和黑质致密部注射顺行示踪病毒，在LEC脑区存在致密的轴突投射。抑制该投射环路后，对之前存在的关联学习没有影响，但是损害新的关联学习。
原位杂交实验发现42%的扇形细胞表达多巴胺1型受体，抑制LEC脑区多巴胺释放后也会阻碍新的关联学习过程，这就进一步表明LEC脑区多巴胺参与调控关联学习。
通过向腹侧被盖区 (VTA) 和黑质致密部注射携带钙离子指示剂的AAV病毒后，在LEC脑区进行光纤钙离子成像记录发现在获得习得关联记忆以后再次暴露在该学习过程中，并未观察到明显的多巴胺神经元钙离子变化，但是在奖赏线索相关的气味出现后多巴胺神经元钙离子信号明显增强，而在非奖赏线索相关的信号并未引起这种变化。
此外，特异性抑制腹侧被盖区 (VTA) 和黑质致密部多巴胺神经元投射到LEC区域扇形细胞后尽管不影响之前存在的关联学习，但是却损害新的关联学习。
总的来说，本文通过光遗传学技术、单细胞电生理记录和光纤记录系统发现LEC区域扇形细胞和多巴胺信号在关联性学习过程中发挥关键作用。这些结构也进一步表明在将任务相关的信息发送到海马之前，LEC具备将接受来自于嗅觉区域的气味信息进行转换，成为奖赏相关的信息。
【参考文献】
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