KEYNOTE-024 研究作为首个证实免疫单药一线治疗胜过化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的 III 期临床研究，在 2016 年打响了免疫颠覆化疗「战役」的第一枪。时隔五年，美国《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）在今年 7 月刊登了 KEYNOTE-024 研究的完整结果，为这一里程碑式的研究画上了完美句号。研究结果显示，截至 2020 年 6 月 1 日，中位随访时间为 59.9 个月，帕博利珠单抗组和化疗组的中位总生存期（OS）分别为 26.3 个月和 13.4 个月（HR = 0.62；95% CI：0.48～0.81），5 年生存率分别为 31.9% 和 16.3%[1]。
图 1 OS 结果
长期生存率一直被公认为评价肿瘤治疗最「硬核」的指标，而在晚期 NSCLC 一线免疫治疗中，帕博利珠单抗是目前唯一拥有五年生存率数据的 PD-1 单抗。在 PD-1/PD-L1 药物井喷的当下，国内外已有多个 PD-1 单抗获批晚期 NSCLC 一线治疗适应证，但均为联合化疗，且仅有帕博利珠单抗获批单药一线治疗适应证。即便如此，在免疫联合化疗的临床研究中，最长的 OS 随访数据还是来自帕博利珠单抗的 KEYNOTE-189 研究 —— 帕博利珠单抗联合化疗一线治疗 PD-L1 肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）≥ 50% 人群的 3 年生存率达到 43.7%[2]，与 KEYNOTE-024 研究的三年随访数据高度相似。这也凸显了帕博利珠单抗在晚期 NSCLC 一线治疗长期生存率上不可撼动的领导地位。
由此，我们不禁发问，在临床实践中，针对 PD-L1 表达阳性（TPS ≥ 1%）人群，应该如何选择一线治疗方案？是选择免疫单药，还是免疫联合化疗？免疫联合化疗的 5 年生存率是否能超过免疫单药治疗？近日，丁香园特别邀请广东省肺癌研究所副所长、广东省人民医院肺三科主任周清教授对这些问题进行了深度解答。
丁香园：KEYNOTE-024 研究的 5 年生存率结果再次印证了帕博利珠单抗为患者带来长生存的可能。请问相比中位 OS，长期生存率是否是一个更有意义的评估 PD-1 单抗疗效的指标？对于患者来说，判断治疗效果最直接或者说最重要的数据是什么？达到或超过 5 年的长期生存率，对患者来说意味着什么？
周清教授：今年 JCO 刊登了 KEYNOTE-024 的 5 年生存率结果，而不是单纯报道中位 OS。与中位 OS 相比，长期生存率是评价 PD-1 抑制剂免疫治疗疗效的更有意义的指标。因为中位 OS 只代表了整个人群居中的患者的生存数据，即 50% 的患者达到的生存时间，但是长期生存率表示在过了一定时间点之后持续存活的患者比例。例如在 KEYNOTE-024 研究中患者的 5 年生存率超过30%，意味着在 PD-L1 TPS ≥ 50% 人群中，使用帕博利珠单抗一线单药治疗，约有 1/3 的患者能够持续生存超过 5 年以上。而不是只停留在 50% 的患者在帕博利珠单抗治疗后生存了多长时间。在肺癌有望变成慢性病的时代，长期生存率这一指标变得尤其重要，只有这样我们才知道让肺癌真正成为慢性病的患者比例。从这个角度来说，长期生存率，特别是超过 5 年以上的生存率比中位 OS 更加重要。
对于患者来说，评价疗效也包括近期疗效和远期疗效。近期疗效上，最直观的是患者感觉症状有没有减轻，生活质量有没有改善，影像学复查 CT 肿瘤有没有缩小，在研究中对应的指标就是有效率，肿瘤缩小超过 30% 以上我们才能称之为有效；长期疗效上，最重要的就是治疗效果能持续多长时间，以及能存活多长时间，对应的两个指标就是 PFS 和 OS。PFS 是中长期疗效指标，OS 是最终的金标准，对于肿瘤科医生来说，追求的最终极目标就是让患者活得更长、活得更好。对于患者来说，超过了 5 年以上的生存期，那么肺癌变成慢性病就非常可能成为现实。
丁香园：KEYNOTE-024 的 5 年 OS 数据结果显示，在完成两年 35 个周期帕博利珠单抗单药治疗的患者中，ORR 达到 82%，且完成治疗后 3 年 OS 率（即 5 年生存率）更是高达 81%。这是否意味着获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者更有可能完成两年帕博利珠单抗的固定疗程？是否意味着早期出现应答的患者，相比没有显现应答的患者更有可能获得长期生存？
周清教授：正如你所说，在 KEYNOTE-024 研究中，完成两年治疗的患者 5 年生存率高达 81%，是总体人群 31.9% 的生存率的两倍以上；同时，完成两年治疗的患者有 82% 获得肿瘤客观缓解（ORR），其中 10% 达到 CR，72% 获得 PR。CR、PR 都是代表近期有效的表现，近期效果好的患者非常可能获得更好的长期疗效，也就是说近期疗效指标和远期疗效指标往往有明显的相关性。那么可以肯定获得 CR 或 PR 的患者更有可能完成两年帕博利珠单抗的固定疗程，即使后续停药，也有持续的缓解期。而且早期出现应答的患者，相比没有显现应答的患者更有可能获得长期生存。
这意味着能够近期取得 CR、PR 并能够完成两年治疗的患者是最有可能从帕博利珠单抗治疗中获益的人群，也就是说在 PD-L1 TPS ≥ 50% 的人群中，还有获益更多的人群。因此，未来还可以对免疫治疗人群进行更精细的划分，筛选出能够取得长远疗效的患者。
丁香园：今年世界肺癌大会 WCLC 公布的 KEYNOTE-189 中位随访 46.3 个月的 OS 数据显示，PD-L1 TPS ≥ 50% 的患者的三年随访数据与 KEYNOTE-024 非常相似。请问针对 PD-L1 TPS ≥ 50% 的 NSCLC 患者，是否仅需帕博利珠单抗单药一线治疗，无需考虑联合化疗？在临床实践中，什么样的病人更应给与单药一线治疗？为了让部分患者获得「去化疗」治疗，在临床实践中 PD-L1 检测是否是必要一环？
周清教授：KEYNOTE-189 研究和 KEYNOTE-024 研究的最大区别就是 KEYNOTE-024 研究是选择了 PD-L1 TPS ≥ 50% 的人群进行免疫单药治疗，而 KEYNOTE-189 研究是在非选择人群中进行免疫联合化疗治疗，当然非选择人群可以细分为不同 PD-L1 表达水平的人群。
在同样 PD-L1 TPS ≥ 50% 的人群中，也就是最能从免疫治疗中获益的人群中，KEYNOTE-189 研究中帕博利珠单抗联合化疗组的 3 年生存率为 43.7%（化疗组 30.0%），OS 率提升幅度与 KEYNOTE-024 的三年随访数据（帕博利珠单抗组 43.7% vs 化疗组 24.7%）高度相似，可能 5 年生存率也不会有太大区别。免疫联合化疗相对单纯免疫治疗的近期有效率更高，但是近期有效率的提高并没有带来 3 年生存率的提高，说明化疗的贡献主要在近期疗效，而免疫治疗在真正延长生存曲线上做出了更多的贡献。
由此可见，在临床实践中，一线免疫治疗是否需要联合化疗的关键，不在于长期生存率，而在于近期的有效率。如果想快速提高近期有效率，那么可以选择免疫联合化疗，尤其是对于肿瘤负荷较大、症状较重的患者，在患者可以耐受化疗的情况下，免疫联合化疗可以快速降低肿瘤负荷，让患者症状得到快速缓解。
需要强调的是，在精准医学时代，首先要确定患者是否存在驱动基因。对于驱动基因阴性的患者，PD-L1 检测非常重要，可以帮助我们筛选优势人群并选择合理的治疗模式，判断是否需要「去化疗」。如果不加以选择，对所有驱动基因阴性晚期 NSCLC 患者实施免疫联合化疗，那么可能导致过度治疗， 让本来无需化疗的患者承受化疗不良反应，导致生活质量受到影响。此外，化疗药物对人体免疫系统有抑制作用，联合化疗可能反而降低了 PD-1 单抗的疗效，让原本可以获得长生存的患者失去了活得更久的机会。
丁香园：在您治疗的患者中，是否也有完成两年治疗并实现了长生存的案例，能否跟大家分享下？
周清教授：目前在临床实践中，有很多完成两年治疗并实现了长生存的病例。两年前，我们做了一个在免疫治疗中长期获益的患者采访，很多患者积极参与，最终参与采访的患者当时已经完成了两年的帕博利珠单抗治疗，整个人的状态非常好。采访过去两年后，我前段时间又在医院门口遇到他，他拉着小车和老伴一起买菜回来，状态依然非常好，说是刚在医院做完常规随访。这位患者接受免疫治疗已经 4 年，估计以后也会成为我们医院免疫治疗实现 5 年以上存活的患者之一。
作为临床医生，每次看到这样的案例，都会由衷感受到科技的魅力。正是由于科技的进步，我们才可以筛选出最能在免疫治疗中获益的人群，让他们在简单的治疗下取得非常好的效果，拥有非常好的生活质量和生活状态，和其他人一样正常生活、买菜做饭和带孙子。而通过科技让患者获得更长、更好的生存，就是我们临床医生觉得最有成就感的事情。
【专家名片】
周 清
肿瘤学教授，博士研究生导师
广东省人民医院惠福分院院长
广东省人民医院广东省肺癌研究所副所长
广东省肺癌转化医学重点实验室副主任
广东省人民医院肿瘤中心肺三科主任
国际肺癌协会（IASLC）国际事务委员会（International Affairs Committee）委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
广东省临床试验协会（GACT）/中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
中国抗癌协会第一届国际医疗交流分会副主任委员
中国女医师协会第二届临床肿瘤专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员广东省基层医药学会肺癌专委会主任委员
（上下滑动查看）
内容审核：王茉、朱颖
题图来源：站酷海洛
参考文献
[1]. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50[J] . J Clin Oncol. 2021;39(21):2339-2349.
[2]. Pembrolizumab + Pemetrexed-Platinum vs Pemetrexed-Platinum for Metastatic NSCLC: 4-Year Follow-up From KEYNOTE-189. 2020WCLC. FP13.02.