2021年10月13-15日，第37届欧洲多发性硬化（MS）治疗与研究委员会大会（ECTRIMS 2021）于线上举行，对MS疾病进展的探讨和针对有进展的MS的治疗仍是此次会议备受关注的重磅主题。
医生和患者对进展型MS中认知损害的感知差异
进展型MS患者认知损害负担重，且尚未得到足够重视1。大约34%-65%的MS患者会发生认知损害（cognitive impairment, CI）。尽管在SPMS患者中更为常见，但CI在MS早期阶段即可发生。CI不仅对MS患者的生活质量有负面影响，MS患者的认知状态也与其工作能力有关，并且可以预测疾病恶化过程和残疾进展。CI通常具有不同的表现，可影响信息处理速度，导致记忆问题和注意力难以集中等。本次会议发布的一项基于阿德尔菲多发性硬化特定计划（Adelphi Multiple Sclerosis Disease Specific Programme, MS-DSP）的回顾性横断面分析研究，通过对神经科医师和相应的患者进行调查分析了MS患者中CI的流行情况以及医生和患者对CI的评估差异。接受调查的神经科医师提供了25374名MS患者的数据，其中11220名完成患者自行填写的表格，4817名提供了有关认知和情绪症状的信息。研究发现RRMS患者相比，SPMS患者报告患有认知或情绪症状的百分比更高，且中度或极端症状的比例相对更高。62%的MS患者报告在过去两周内有CI症状；然而相应的神经科医师报告的比例仅为27%，表明医生和患者CI的评估存在很大的差异2。
西尼莫德作为目前首个且唯一可延缓残疾进展的口服疾病修饰药物，在此次第37届ECTRIMS大会上亦有核心亮点数据发布：
作用机制篇
西尼莫德可促进体外少突胶质细胞分化和髓鞘形成3。
临床前证据表明西尼莫德可有效抑制MS中发生的脱髓鞘病变，但其明确的药理机制尚不清楚。为了验证西尼莫德是否是通过影响少突胶质细胞的分化、迁移，和星形胶质细胞直接或间接介导的髓鞘形成发挥抑制脱髓鞘作用，Farina Windener等人使用西尼莫德和其它S1P受体调节剂处理人源诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSC）来源的少突胶质细胞（oligodendrocytes，hiOL）、星形胶质细胞（astrocytes, hA）和人脑类器官（human brain organoids），结果发现西尼莫德和其它S1P受体调节剂均可有效促进hiOL的分化，但仅有西尼莫德表现出促进髓鞘再生的作用。
西尼莫德治疗可增加MS患者髓鞘含量，促进神经修复4。
磁共振髓鞘水成像（Myelin water imaging, MWI）及其特定参数髓鞘水分数（myelinwater fraction, MWF）是一种潜在的髓鞘含量替代标记物，可作为MS患者髓鞘完整性和神经修复的体内生物标记物。研究人员对24名接受西尼莫德治疗的复发缓解型MS（relapsingremitting multiple sclerosis, RRMS）患者进行长期的MRI随访，评估了MWF变化趋势及其与残疾进展的关系。基线时正常对照参与者白质MWF为0.230±0.007，RRMS患者正常白质、弥漫性异常白质和T2病灶MWF分别为0.219±0.009、0.184±0.014和0.148±0.052，均显著低于正常对照。平均随访5.8年，RRMS队列中69%的患者EDSS维持稳定，9%出现改善；65%的患者没有出现复发。MWF的增加与EDSS的改善呈中等程度相关关系。
临床研究篇
西尼莫德EXPAND研究中超级应答的患者比例高达78% & 不同临床特征的患者在不同的评估量表上会展现不同的获益吗？Yes！5
MS患者的残疾进展是多方面的，临床研究中常用的残疾进展指标EDSS并不能全面反映残疾进展情况。EXPAND的事后分析研究，评估了西尼莫德治疗对继发进展型MS（secondary progressive multiple sclerosis, SPMS）患者EDSS、9洞口试验(9-hole peg test, 9HPT)、定时25英尺步行测试（ambulation using the timed-25-fooot walk test, T25FWT）和符号数字模式测验（single digit modalities test, SDMT）结果的影响，分析了超级应答患者的比例及其基线特征。研究显示，西尼莫德与安慰剂相比可显著降低3个月明确的残疾进展，EDSS、SDMT、9HPT和T25FWT降低分别为21%、25%、14和5%。
结果发现，超级应答患者比例高达78%（截止值21%-55%）（Figure3）。超级应答患者3个月明确的残疾进展改善更为显著，降低比例在44%~61%之间，患者生存也显著改善。不同指标评估的应答患者，其基线特征（基线变量）与每个结局相关（Table 1）。如对EDSS评估，预测其高治疗反应的基线变量依次有年龄、轧增强病灶、基线EDSS评分、入组前复发等，而对SDMT评估，预测其高治疗反应的基线变量依次为性别、25英尺步行试验结果、病程，T1/T2比等。该结果支持了不同病理生理过程驱动不同结局的应答的概念，并可能与西尼莫德靶向炎症和神经退行性病理生理过程的双重作用机制相关。
本研究强调了评价MS不同方面治疗反应的相关性，以及通过应用创新方法定义超级患者应答者特征的可行性，作为朝着优化和个性化治疗方法管理MS迈出的一步。
西尼莫德长达7年的长期治疗可持续延缓SPMS患者残疾进展6。
EXPAND 研究是评估西尼莫德有效性和安全性的全球多中心、事件驱动和暴露驱动的双盲随机3期临床研究7，在EXPAND延展期研究中安慰剂组的受试者转为西尼莫德治疗，使得研究人员无法直接评估与长期安慰剂治疗相比西尼莫德的疗效。Bruce等人利用等级结构保留失效时间模型（rank preserving structural failure time models, RPFST）分析了与模型模拟虚拟安慰剂（LTVP）和安慰剂转西尼莫德治疗（LTPS）组相比，持续使用西尼莫德治疗（LTCS）组患者基于EDSS评估的6个月明确的残疾进展（6-month confirmed disability progression, 6mCDP）风险及进展时间的差异，并依据疾病活动进行亚组分析。结果表明持续使用西尼莫德治疗，6mCDP风险显著降低，进展时间显著延迟，疗效持续至7年。与LTVP相比，LTCS组6mCDP风险降低33%，进展时间延长62%（p
从其它疾病修饰药物转为西尼莫德治疗，耐受性和安全性良好8。
在本次大会上，EXCHANGE研究中期结果发布。EXCHANGE是一项3b期研究，旨在探讨从其它DMTs治疗立即转为西尼莫德治疗的安全性和耐受性。该项研究是一项为期6个月的前瞻性、多中心、开放标签、单臂试验，目前已完成50%的患者入组。纳入的患者为年龄在18-65岁的进展型RMS患者，EDSS 2.0-6.5，入组时连续口服/注射DMTs≥3个月。研究主要终点为治疗6个月以上怀疑与西尼莫德有关的不良事件，次要终点是任意不良事件或住院，以及从基线检查到第一次给药后6小时的心率变化。研究纳入来自美国42个中心的163名患者，65%完成研究。最常见口服和注射DMTs为芬戈莫德（30.7%）、醋酸格拉默/IFNB（27.7%）、富马酸二甲酯（20.9）和特立氟胺（17.2%）。研究结果：在报告≥AE的患者中仅31.3%者可能与西尼莫德治疗相关；在整体人群或按既往DMTs分层的亚组中，包括从芬戈莫德转为西尼莫德而未进行剂量滴定的受试者，当开始使用西尼莫德时，无证据表明心率有显著降低。该中期分析提示从其他DMTs立即转换为西尼莫德具有可接受的安全性和耐受性，无意外不良事件。
西尼莫德治疗显著抑制视网膜内层变薄9。
MS患者的视网膜内层，包括视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer, RNFL）和神经节细胞-内丛状层（combined ganglion cell and inner plexiform layers, GCIPL）厚度会随着时间的推移变薄，反映了神经轴突的丢失。视网膜层变薄与MS相关的残疾和脑萎缩有关，且在进行性MS中比在复发性MS中更为明显。EXPAND OCT（optical coherence tomography, OCT）子研究分别在筛查时，3、12、24和36个月对EXPAND部分参与者（10%，安慰剂组55名，西尼莫德组104名）进行了光学相干层析成像检测。研究结果发现与安慰剂组相比，西尼莫德组12和24个月时视网膜内层以及24个月时GCIPL的变薄程度显著较低；12个月时RNFL变薄明显较低。
专家点评
专家简介
徐雁教授
主任医师, 硕士研究生导师
中华医学会神经病学分会神经免疫学组副组长
中国罕见病联盟神经系统罕见病专业委员会 委员
中国免疫学会神经免疫分会常务委员
中国医师协会神经免疫分会委员
中国卒中学会神经免疫分会常务委员
北京神经内科学会神经感染与免疫专业委员会常务委员
中国免疫学会神经免疫分会常务委员
2005年-2007年在美国耶鲁大学医学院做博士后，一直从事有关多发性硬化、视神经脊髓炎、视神经炎、脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎等中枢神经系统脱髓鞘疾病的临床与基础研究工作，发表文章60余篇，参与编写数目7部，独立承担或主要参与国家自然科学基金、北京市自然科学基金、院校基金6项。
对多发性硬化中疾病进展的病理、影像、评估和治疗等是近年来越来越受关注的主题。尽管对MS的认知障碍及其对MS个体及其家庭的影响知之甚少，但MS认知功能仍未受到重视，也未得到常规评估或最佳治疗,而作为对生活影响甚大的症状之一，患者对认知损害的感知远远超过医生，值得引起临床的关注。
西尼莫德作为能延缓残疾进展的高效疾病修饰药物，其对于促进髓鞘再生和修复的机制可能与其靶向神经退行性病理生理过程的机制有密切的关联。而在临床上，我们更关注的是什么样临床特征的患者能从这样的药物中最大化获益？此次对西尼莫德超级应答患者的基线变量分析给了我们答案，也为我们将来的个体化治疗提供了很好的思路。
除此之外，我们还看到西尼莫德长达7年的长期治疗给患者带来的持续延缓残疾进展的获益，特别是对还有疾病活动性的SPMS患者，以及EXCHANGE研究中从其他DMTs立即转换为西尼莫德具有可接受的安全性和耐受性，这也为临床中需要转换的患者提供了很好的方法学参考。
视网膜厚度是潜在的MS神经退行性变的生物标记物，此次大会披露的EXPAND子研究显示西尼莫德也显示能显著抑制视网膜纤维层变薄，这可能也与机制上西尼莫德影响神经退行性过程并可能促进髓鞘再生有关。
参考文献：
1. Iris-KatharinaPenner, et al. Discordance Between Neurologists and People Living With Multiple Sclerosis on the Perception of the Presence and Burden of Cognitive Impairment. ECTRIMS 2021
2. Pontieri, et al. Demographic and clinical characteristics of treated and untreated patients with secondary progressive multiple sclerosis –analysis from three European registries. ECTRIMS 2021
3. Farina Windener, et al. Sphingosine-1-receptor-modulators promote directly the differentiation of human iPSC-derived oligodendrocytes. ECTRIMS 2021
4. Long-term myelin water imaging in treated relapsing remitting MS patients. ECTRIMS 2021
5. Francesca Bovis, et al. Estimating the profile of responders to treatment: Do different patients show benefits on different outcomes? ECTRIMS 2021
6. Bruce A.C. Cree, et al. Estimating Long-Term Effect of Siponimod on Disability Progression versus Virtual Placebo in SPMS Using RPSFT Model: EXPAND Data Up to 7 Years. ECTRIMS 2021
7. Ludwig Kappos, Amit Bar-Or, Bruce A C Cree, et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet. 2018 Mar 31;391(10127):1263-1273.
8. Amit Bar-Or, et al. Safety and Tolerability of Conversion to Siponimod With and Without Titration in Patients with Advancing Forms of RMS: Interim Results of the Phase 3b EXCHANGE Study. ECTRIMS 2021.
9. Patrick Vermersch, et al. Effect of Siponimod on Retinal Thickness, a Potential Marker of Neurodegeneration, in Patients with SPMS: Findings from the EXPAND OCT Substudy. ECTRIMS 2021.