黄秀娟团队再发力，胃肠顶刊揭新冠患者肠菌功能变化｜热心肠日报

Gastroenterology——[22.682]

采集66名未经肠道菌群干预的新冠肺炎患者治疗与恢复期一个月的，以及70名健康对照的粪便，进行宏基因组分析； 与对照组相比，患者肠道菌群组成显著改变，对应有益代谢功能改变，短链脂肪酸 (SCFA)和 L-异亮氨酸合成能力受损，尿素产生增多，功能损伤情况与疾病严重程度相关； 患者肠道SCFA和L-异亮氨酸合成功能受损持续至恢复后； 患者缓解前后粪便中SCFA和L-异亮氨酸浓度显著降低，降低程度与疾病严重程度和机体炎症因子水平负相关。

新型冠状病毒感染导致的严重急性呼吸综合征（COVID-19）不仅仅影响患者的呼吸道，同时会感染和影响包括肠道在内的其他器官。近期已有研究发现，新冠肺炎患者与正常对照相比，肠道菌群发生了显著改变，主要表现为产丁酸盐的有益菌减少，机会致病菌增加。肠道菌群可以通过调控宿主免疫机能以拮抗病毒感染，例如肠道菌群代谢产物络氨酸可以通过调控细胞因子分泌增强肺细胞抗流感病毒的能力。但是，肠道菌群的代谢产物能否具有类似拮抗新冠病毒的能力尚未有研究。因此，深入探索肠道菌群及其代谢物在新冠肺炎发病机制和严重程度中的作用，有助于人们理解肠道微生物群与宿主防御新冠病毒的关系。近期香港中文大学黄秀娟团队在Gastroenterology上发表了他们关于新冠肺炎肠道菌群变化的最新的工作，通过宏基因组分析发现，新冠肺炎患者肠道菌群显著改变，导致产短链脂肪酸（SCFA）和L-异亮氨酸合成能力受损。该研究详细描述了肠道菌群功能改变以及菌群纵向动力学与疾病严重程度和免疫反应的关系，为新冠肺炎与肠道菌群变化的关系提供了重要的证据。（@Zhonghua）

Prolonged impairment of short-chain fatty acid and L-isoleucine biosynthesis in gut microbiome in patients with COVID-19

2021-10-20, doi: 10.1053/j.gastro.2021.10.013

Cell Host and Microbe——[21.023]

在鼠柠檬酸杆菌感染初期，分节丝状菌（SFB）产生独立于CD4+T细胞的保护效应，提示影响先天免疫反应； SFB诱导肠上皮细胞（IEC）在富含视黄酸受体（RAR）基序位点的组蛋白修饰，促进RA相关防御； 外源RA添加可改善鼠柠檬酸杆菌感染，而抑制RA信号则削弱SFB保护； 其中一氧化氮合酶基因NOS2对SFB高应答，且是IEC中RAR表遗传调控的靶点； 肠道共生菌生产RA，失去其固有的醛脱氢酶活性则造成RA水平下降，感染增强。

Cell Host and Microbe最新发表的文章阐述了肠道共生菌分节丝状菌（SFB）表达醛脱氢酶，从而转化、生产视黄酸（RA），直接调控肠道上皮细胞先天免疫反应和功能。共生菌通过固有的RA信号，影响宿主的表遗传、转录调控并抵御肠道感染的报道尚属首次。（@好雨）

Commensal segmented filamentous bacteria-derived retinoic acid primes host defense to intestinal infection

2021-10-21, doi: 10.1016/j.chom.2021.09.010

Nature Medicine——[53.44]

分析3个队列的376名IBD患者的转录组及病理学数据，鉴定出一些共表达基因模块，对应不同的病理学特征（病理型），与患者对治疗的应答相关； 其中一种病理型的特征为深度溃疡部位的中性粒细胞高度浸润、成纤维细胞活化及上皮细胞丢失； 活化的成纤维细胞表现出IL-1R（而非TNF）依赖性的诱导中性粒细胞趋化的特征； 在4个独立队列（包含343名IBD患者）中，上述病理型相关的中性粒细胞及成纤维细胞特征在对多种疗法不应答的患者中增加。

Nature Medicine上发表的一项最新研究结果，发现在部分IBD患者中，溃疡部位表现出中性粒细胞高度浸润、成纤维细胞活化及上皮细胞丢失等病理学特征，而活化的成纤维细胞以依赖于IL-1R信号的方式诱导中性粒细胞的趋化，上述特征与患者对多种疗法（抗TNF、抗整合素、皮质类固醇等）的不应答相关。该研究结果或有助于IBD的精准医疗，并揭示了阻断IL-1信号以治疗IBD的生物学原理。（@szx）

IL-1-driven stromal–neutrophil interactions define a subset of patients with inflammatory bowel disease that does not respond to therapies

2021-10-21, doi: 10.1038/s41591-021-01520-5

Nature Communications——[14.919]

使用大规模GWAS汇总数据来研究多发性硬化（MS）和IBD之间的共享遗传结构； MS和溃疡性结肠炎（UC）之间的遗传相关性明显高于MS和克罗恩病（CD）之间； 鉴定出MS分别与IBD、UC和CD之间共享的3个SNP； 孟德尔随机化分析发现，提示性证据表明MS对UC及IBD有因果影响，但没有证据或仅有弱且不一致的证据表明，IBD或UC对MS有因果影响； 在肺、脾脏、全血和小肠中，可观察到MS和IBD的组织特异性遗传富集模式基本一致。

Nature Communications上发表的一项最新研究结果，利用大规模的GWAS数据研究多发性硬化与IBD之间的遗传相似性，发现相比于克罗恩病，多发性硬化与溃疡性结肠炎的遗传相似性更高。（@szx）

Investigating the shared genetic architecture between multiple sclerosis and inflammatory bowel diseases

2021-09-24, doi: 10.1038/s41467-021-25768-0

Hepatology——[17.425]

纳入28例慢性肝病（CLD）患者及6例肝脏正常受试者； CLD包括PSC-IBD、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、酒精性肝病、NASH/NAFLD、自身免疫性肝病、丙肝； 与正常肝脏相比，肠道黏附分子MAdCAM-1、CCL25、E-Cadherin在所有CLD患者的肝脏中表达升高； 表达α4β7、αEβ7、CCR9和GPR15的肝脏T细胞在PSC-IBD患者和其它CLD患者中显著增加； 和不表达β7的肝脏T细胞相比，表达β7的肝脏T细胞的炎症表型增加。

肠道粘附分子的异常肝脏表达及肠源T细胞向肝脏的异常招募可能是原发性硬化性胆管炎（PSC）的发病机制。来自Hepatology上发表的一项最新研究，发现在PSC患者及其他一些慢性肝病的患者中，均可观察到肠道粘附分子在肝脏中的表达升高，且肝脏浸润的肠源T细胞表达的整合素及细胞因子显著上调。该研究结果提示，肠源T细胞向肝脏的异常招募可能是多种慢性肝病的病因，而并非PSC所特有的发病机制。（@szx）

Aberrant hepatic trafficking of gut-derived T-cells is not specific to primary sclerosing cholangitis

2021-10-11, doi: 10.1002/hep.32193

Journal of Allergy and Clinical Immunology——[10.793]

分析84名花生过敏者和142名鸡蛋过敏者血液，参与者均接受双盲安慰剂控制的食物挑战； 鸡蛋和花生特异性CD4+ T细胞共表达IL-4和IL-13，2型细胞因子表达与CCR6表达呈负相关； 2型CD4+ T细胞和CCR6+ T细胞与IgE和嗜碱性粒细胞反应的相关性不同； 2型T细胞应答与关键的临床参数有关，包括成功消耗剂量、烤蛋耐受性和免疫治疗； 鸡蛋特异性2型细胞的高比例可预测鸡蛋口服免疫治疗的失败。

过敏原特异性IL-4+和IL13+CD4+细胞（2型细胞）在辅助B细胞类别转换产生IgE，以及建立消化道过敏微环境中起到重要作用，但T细胞在食物过敏中的作用尚不清楚。最新发表在Journal of Allergy and Clinical Immunology的研究发现，处于基线水平的2型T细胞可为免疫治疗的反应性和免疫应答的阈值提供有效信息。（@CeceH）

Allergen-specific T cells and clinical features of food allergy: Lessons from CoFAR immunotherapy cohorts

2021-10-13, doi: 10.1016/j.jaci.2021.09.029

Clinical Infectious Diseases——[9.079]

纳入615名成年CDI住院患者，对基线时的粪便艰难梭菌毒素A（毒素A）及艰难梭菌毒素B（毒素B）进行超灵敏定量检测； 基线时疾病程度严重的患者的粪便毒素A+毒素B浓度显著高于其他患者； 19名（3.1%）严重结局（ICU、结肠切除术、死亡）患者的粪便毒素A+毒素B浓度显著高于其他患者，且可检测到毒素的比例显著高于其他患者； 复发患者的粪便毒素A+毒素B浓度及可检测到毒素的比例均显著高于未复发患者。

粪便毒素浓度可能影响艰难梭菌感染（CDI）的严重程度及结局。Clinical Infectious Diseases上发表的一项最新研究，通过单分子技术对CDI患者基线时的粪便艰难梭菌毒素浓度进行超灵敏定量检测，发现更高的粪便毒素浓度与严重疾病程度、严重结局及复发相关。（@szx）

Ultrasensitive and quantitative toxin measurement correlates with baseline severity, severe outcomes, and recurrence among hospitalized patients with Clostridioides difficile infection

2021-09-19, doi: 10.1093/cid/ciab826

eLife——[8.14]

刚地弓形虫感染可诱导IFN-γ产生，IFN-γ可通过抑制mTORC1的活性，导致潘氏细胞的死亡； IFN-γ诱导的潘氏细胞死亡与传统的细胞死亡途径（包括凋亡、坏死、焦亡）不同； 潘氏细胞的维持依赖于mTORC1信号； 机制上，IFN-γ可介导潘氏细胞的线粒体损伤，破坏线粒体完整性，并改变线粒体膜电位，从而抑制mTORC1的活性； 在刚地弓形虫感染小鼠中，肠道菌群可增强IFN-γ介导的mTORC1抑制，并促进潘氏细胞死亡。

潘氏细胞可分泌抗菌肽及生长因子，在调控肠道稳态、宿主保护及肠道干细胞复制中发挥重要作用。潘氏细胞依赖于糖酵解代谢程序，部分受到mTORC1的调控。来自eLife上发表的一项最新研究，发现寄生虫感染诱导的IFN-γ可通过损伤线粒体，以抑制mTORC1活性，从而诱导潘氏细胞的死亡。（@szx）

IFN-γ mediates Paneth cell death via suppression of mTOR

2021-10-11, doi: 10.7554/eLife.60478

Frontiers in Nutrition——[6.576]

肠道菌群随年龄增长定植成熟，在人类幼儿中约需一年时间稳定组成，功能健全则需2-3年； 同一时期，菌群调教肠道免疫细胞发育，如改变局部微环境，促进单核细胞向多功能驻留巨噬细胞极化； 微生物组在生命早期更易调节，与免疫互作存在“机会之窗”，关键节点之一为断奶反应期，或决定成年健康、患炎症性肠病（IBD）风险； 基于生命早期菌群多样性低、抗性弱的特点，可采用特定益生菌疗法程序性调节免疫系统，作为IBD防治新思路。

炎症性肠病（IBD）是难治性的肠道炎性疾病，目前的药物仅能缓解症状，均无根治作用。大量的流行病学研究提示婴幼儿阶段的环境因素可能在发病过程中发挥重要作用。而最近的基础研究也表明在生命早期存在重要的“环境-菌群-免疫”相互作用的时间窗，并且能够影响机体远期的疾病易感性。扬州大学刘好雨、包文斌，慕尼黑大学陈傲雪等在Frontier in Nutrition上的这篇小综述探讨了相关的进展和对未来的展望。（@好雨）

How Early-Life Gut Microbiota Alteration Sets Trajectories for Health and Inflammatory Bowel Disease?

2021-08-06, doi: 10.3389/fnut.2021.690073

感谢本期日报的创作者：十七小小（Yangxm），好雨，szx，白蓝木，徐硕，CeceH