▎药明康德内容团队编辑
日前，FDA批准首款用于治疗老花眼的眼药水疗法——艾伯维（AbbVie）旗下艾尔建（Allergan）公司的Vuity（毛果芸香碱 1.25%眼科溶液）上市。这是老花眼药物治疗领域的重要里程碑，业界专家指出，未来几年里，多款治疗老花眼的眼药水疗法有望获批上市。今天，药明康德内容团队将与读者分享这些有望帮助摘掉老花镜的创新药物疗法的研发进展。
图片来源：123RF
老花眼是随着年龄的增长而出现的常见视力衰退。我们眼睛中的晶状体像是照相机中调节焦距的镜片，改变它的形状可以将图像聚焦在视网膜上，让我们清晰地看到外面的世界。然而，随着年龄的增长，晶状体的弹性变差，控制晶状体形状的睫状体肌肉的收缩能力也逐渐下降，这些综合因素让晶状体的聚焦能力随之下降，这让近处的图像难以聚焦在视网膜上。老花眼通常在40岁之后出现，目前大多数治疗方法是佩戴老花镜，但是对很多人来说并不方便。
目前开发的老花眼药物疗法大多数采用的策略是缩小瞳孔。缩小瞳孔产生的针孔效应（pinhole effect）可以增加景深，让穿过瞳孔的光能够聚焦在视网膜上。
▲缩小瞳孔改善老花眼患者视力的科学基础（图片来源：参考资料[6]）
艾伯维的获批疗法Vuity就是这样一款疗法，它的主要成分是毛果芸香碱，这是一种毒蕈碱胆碱能激动剂。它的主要作用是刺激虹膜肌肉的收缩，导致瞳孔缩小。毛果芸香碱已经被用于治疗多种类型的青光眼，它具有降低眼压的作用。
Vuity以外，多家生物技术公司的老花眼眼药水疗法也已经进入了后期临床开发阶段。比如，Eyenovia公司开发的毛果芸香碱MicroLine配方已经进入3期临床试验。这款疗法的给药方式与众不同。传统的给药方式是用药瓶滴眼药水，一滴药水的体积大约是40微升。而MicroLine配方使用一种喷雾器的方式向眼睛里喷出细小的毛果芸香碱液滴，这种给药方式每次只递送大约8微升的药物。降低给药剂量可以减少和药物或药水中防腐剂相关的副作用。
▲Eyenovia公司的独特微量给药系统（图片来源：Eyenovia公司官网）
这款疗法已经在3期临床试验中达到主要终点，71%患者的近视力获得改善。值得一提的是，中国的极目生物公司已经获得这款疗法的研发权益，近日获得批准在中国进行3期临床试验。该公司指出，这是中国批准的首个老花眼药物临床试验。
类似缩小瞳孔的药物还包括卡巴胆碱。Visus Therapeutics公司的brimochol是一款由卡巴胆碱和溴莫尼定构成的组合疗法。它旨在解决缩瞳药物卡巴胆碱可能带来的副作用。卡巴胆碱在缩小瞳孔的同时可能刺激控制晶状体形状的睫状体肌肉的收缩，这可能改变晶状体的形状，导致它的屈光特征发生变化。带来的后果是，虽然近视力得到了提高，但是远视力却下降了。
▲缩瞳药物的潜在副作用可能导致远视力下降（图片来源：参考资料[6]）
溴莫尼定是一种α2受体激动剂，它可以起到抑制睫状体肌肉收缩的作用，与卡巴胆碱联用，可能降低卡巴胆碱的副作用。而且，溴莫尼定与卡巴胆碱联用还可以提高卡巴胆碱的半衰期，让它的效果可以持续8-12个小时，这意味着早上滴一次眼药水可能管用一整天。溴莫尼定的另一个作用是减少红眼，这也是与卡巴胆碱和毛果芸香碱相关的一种常见副作用。
Visus Therapeutics已经启动2期临床试验，检验两种不同配方的brimochol的效果。
LENZ Therapeutics公司用另一种方法来解决缩瞳药物的潜在副作用问题。它使用的醋克立定也是一种小分子乙酰胆碱受体激动剂，但是与其它胆碱受体激动剂相比，它对控制瞳孔大小的虹膜肌肉的作用更具有特异性，从而在缩小瞳孔的同时减少睫状体肌肉的收缩，降低晶状体的屈光变化。
在2期临床试验中，这款疗法在30分钟内让81%的患者近视力获得显著改善，并且疗效持续长达7个小时。重要的是，患者的远视力并没有损失。
诺华（Novartis）公司的在研疗法UNR844采用了和上述疗法都不相同的治疗策略。老花眼产生的原因之一是晶状体的弹性变差，而晶状体弹性变差的主要因素之一是由于氧化应激，晶状体蛋白之间形成的二硫键变多。UNR844是一种硫辛酸胆碱酯。它的代谢产物是一种抗氧化剂，可以减少晶状体中的二硫键，从而提高晶状体的弹性。诺华公司指出，这可能是首个改变疾病进程的潜在“first-in-class”老花眼疗法。
在1/2期临床试验中，UNR844表现出良好的安全性，并且在接受治疗91天后，UNR844组的双眼近视力与安慰剂组相比得到显著改善。这一试验结果已经发布在Eye杂志上。目前，UNR844正在2b期临床试验中接受检验。
业界专家表示，对老花眼的药物治疗正在进入一个新时代，大部分缩小瞳孔的药物已经在治疗其它眼病方面有相当长的历史，具有已知的安全性，与改善视力的眼科手术（比如LASIK）相比，眼药水治疗的优势是它是一个完全可逆的治疗方法。它们可以作为单药使用，或者与老花镜结合改善视力。“老花眼的药物治疗将满足重大未竟需求。”艾尔建和Visus Therapeutics公司的临床咨询专家Eric Donnenfeld博士说。
参考资料：
[1] Can Patients Just Drop Presbyopia?Retrieved November 1, 2021, from https://www.reviewofophthalmology.com/article/can-patients-just-drop-presbyopia
[3] Visus Therapeutics. Retrieved November 1, 2021, from https://www.visustx.com/brimochol
[4] Eyenovia. Retrieved November 1, 2021, from https://eyenovia.com/technology/
[5] LENZ Therapeutics. Retrieved November 1, 2021, from https://lenz-tx.com/pipeline/aceclidine/
[6] LENZ Therapeutics Corporate Presentation. Retrieved November 1, 2021, from https://lenz-tx.com/wp-content/uploads/2021/10/LENZ_corporate_presentation_for_website.pdf
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