2018 年诺贝尔医学奖获得者 James Allison 和 Tasuku Honjo 证明了利用免疫检查点机制逃避抗肿瘤免疫反应是癌症的主要标志。
此后，以 PD-1/PD-L1 为靶点的药物逐渐被开发出来，一系列的临床研究证明免疫治疗可以改善晚期癌症（如恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等）患者预后，延长生存期。但只有一小部分患者 (～10-30%) 表现出长期、持久的反应，而对于许多其他类型的肿瘤，如胰腺癌，患者对免疫疗法表现出完全的抵抗力。
此外一些患者可能会对当前的免疫治疗方案产生适应性抵抗，因此针对新兴的免疫检查点并结合抗 PD-1/PD-L1 治疗方法可能改善临床结果，克服免疫耐药1。T 淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白 3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3, TIM-3) 便是这众多新兴免疫检查点中的一种有希望的抑制性受体。
1.
TIM-3（CD366；HAVCR2）是一种跨膜蛋白，是 TIM 家族的成员，TIM 家族由 TIM1-TIM8 八个成员组成，其中 TIM1、TIM3 和 TIM4 在人类中发现。
（图源：参考文献 1）
大量证据表明，TIM 基因家族在自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤免疫监视和免疫逃逸等免疫反应的调节中发挥着不同的作用。尤其是 TIM-3，是适应性免疫中的一种抑制分子。
TIM-3 由以下三部分组成：
胞外区，含有 N-连接糖基化位点的保守的胞外 IgV 结构域，以及含有 O-连接糖基化位点的粘蛋白样结构域；
跨膜区；
胞内区，含有 5 个酪氨酸的胞浆尾巴2。
2.
TIM-3 在 CD4+TH1 辅助 T 细胞和 CD8+Tc1 细胞毒性 T 细胞上表达，并在具有增强抑制功能的 Treg 细胞亚群上组成性表达。TIM-3 也可由天然免疫细胞如 DC、NK 细胞、单核细胞和巨噬细胞上表达3。它在高度功能失调的 T 细胞上表达，并与多种癌症的不良疾病预后有关，包括恶性黑色素瘤和 NSCLC。
一项研究表明，TIM-3 的抑制功能需要与粘附蛋白 CEACAM-1(癌胚抗原相关细胞粘附分子 1) 进行顺式和/或反式的顺式和/或反式相互作用4。已知还有另外三种配体与 Tim-3 结合并调节抗肿瘤免疫：Galectin-9、PtdSer 和 HMGB15-8。
Galectin-9 与 TIM-3 的糖链结合，通过诱导凋亡来调节 TH1 细胞免疫，这可能会阻碍抗肿瘤免疫。
TIM-3 还通过与 PtdSer 的相互作用促进 TME 中凋亡小体的清除，尽管这种相互作用对 TIM-3+T 细胞的生理影响还不完全清楚。
最后，HMGB1(一种与损伤相关的蛋白)，与肿瘤浸润性 DC 细胞上的 TIM-3 结合。HMGB1 和 TIM-3 的相互作用损害了 Toll 样受体和胞浆感受器介导的对核酸的先天免疫反应，从而阻碍了 DNA 疫苗和细胞毒化疗的效果。
（图源：Nature Immunol. 2019 Nov. 20(11), 1425-1434）
3.
据报道，NSCLC 患者 TIM-3 上调是抗 PD-1 适应性耐药的机制9。小鼠肿瘤模型的临床前研究表明，抗 TIM-3 单一疗法可以改善肿瘤控制，但其与抗 PD-1 或抗 PD-L1 的组合疗法显著降低肿瘤负荷并改善抗肿瘤免疫应答5,10。
靶向 TIM-3 的几种药物目前正在临床试验中作为单一疗法或与抗 PD-1/PD-L1 药物组合。此外针对 TIM-3 的双特异性抗体 (RO7121661、LY3415244 等) 也已被开发出来。考虑到针对 TIM-3 和 PD-1 的联合治疗所观察到的临床前疗效，以及针对 PD-1 和针对 PD-L1 之间的潜在差异，这些试验的结果令人期待。
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策划：GoEun，梅浙
题图来源：站酷海洛PLUS
参考文献
1. Baumeister, Susanne H et al. 「Coinhibitory Pathways in Immunotherapy for Cancer.」 Annual review of immunology vol. 34 (2016): 539-73.
2. Freeman, Gordon J et al. 「TIM genes: a family of cell surface phosphatidylserine receptors that regulate innate and adaptive immunity.」 Immunological reviews vol. 235,1 (2010): 172-89.
3. Das, Madhumita et al. 「Tim-3 and its role in regulating anti-tumor immunity.」 Immunological reviews vol. 276,1 (2017): 97-111.
4. Huang, Yu-Hwa et al. 「CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion.」 Nature vol. 517,7534 (2015): 386-90.
5. Zhu, Chen et al. 「The Tim-3 ligand galectin-9 negatively regulates T helper type 1 immunity.」 Nature immunology vol. 6,12 (2005): 1245-52.
6. DeKruyff, Rosemarie H et al. 「T cell/transmembrane, Ig, and mucin-3 allelic variants differentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells.」 Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) vol. 184,4 (2010): 1918-30.
7. Chiba, Shigeki et al. 「Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1.」 Nature immunology vol. 13,9 (2012): 832-42.
8. Dardalhon, Valerie et al. 「Tim-3/galectin-9 pathway: regulation of Th1 immunity through promotion of CD11b+Ly-6 G+ myeloid cells.」 Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) vol. 185,3 (2010): 1383-92.
9. Koyama, Shohei et al. 「Adaptive resistance to therapeutic PD-1 blockade is associated with upregulation of alternative immune checkpoints.」 Nature communications vol. 7 10501. 17 Feb. 2016,
10. Ngiow, Shin Foong et al. 「Anti-TIM3 antibody promotes T cell IFN-γ-mediated antitumor immunity and suppresses established tumors.」 Cancer research vol. 71,10 (2011): 3540-51.