理想照进现实——不可切除肝癌成功转化及术后转归

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编者按：原发性肝癌是威胁我国居民健康的恶性肿瘤之一，其起病隐匿，一经发现多为中晚期，严重影响患者的生存。近年来，随着肝癌靶免治疗取得了突破性进展，以靶免药物为主的系统治疗逐渐成为改善我国中晚期肝癌患者生存的主要途径。并且，对于既往不可切除的肝癌，通过新辅助治疗的加入，成功转化成为可以手术切除的病例也在日益增多，这也给广大患者带来了新的希望。2021年10月15日，由本刊组织的一场有关肝癌转化治疗的线上讨论会上，中国医学科学院肿瘤医院介入治疗科杨正强教授进行了精彩的病例分享，探讨了不可切除肝癌患者如何通过转化治疗成功切除肿瘤，以及术后如何进一步治疗从而最大程度地改善患者的预后。

患者，男性, 50岁。体检发现肝癌，经治30月余。诊疗经过如图1所示。

2019年4月，患者于当地医院体检发现肝内多发占位，诊断为原发性肝癌，服用索拉非尼2天，不能耐受高血压和体感不适，放弃使用。辗转多家医院，未决定接受治疗。2019年6月18日就诊于我院肝胆外科，因“肝癌伴肝内多发转移；门脉右支瘤栓”无法手术切除，建议介入治疗。

2019年6月下旬，开始采用靶向（瑞戈非尼）联合PD-1抑制剂（信迪利单抗）进行治疗。随后，患者又先后接受5次介入治疗，分别是1次经动脉化疗栓塞（transarterial chemotherapy embolization, TACE），4次肝动脉持续关注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy, HAIC）。患者肿瘤明显缩小，肝内多发转移病灶无活性，达到部分缓解PR状态。自2019年12月起，在当地医院继续维持靶向及免疫治疗，间断来我院门诊复查，肿瘤进一步缩小，没有出现新发病灶和转移，病情一直维持稳定状态。

2021年3月，距离发病23个月后，常规检查发现在原来主病灶的外下方，肿瘤出现复发和外生性生长。后于2021年4月1日与2021年5月20日分别两次TACE治疗，局部疗效控制不理想，经肝癌多学科治疗团队（MDT）讨论，鉴于肝内无其他转移性病灶，门静脉主干及主要分支没有瘤栓，其他脏器无影像可见的转移病灶，决定行外科手术干预。于2021年7月8日，在我院肝胆外科行右肝联合肝段切除术+右肝肿物切除术。

患者既往乙型肝炎病史3年，长期口服恩替卡韦治疗。

2019年6月就诊于我院肝胆外科时，右后叶巨大肝癌合并肝内多发转移，伴门脉右支瘤栓（图2）。CNLC分期IIIa期，BCLC分期C期。

比较历次介入治疗前后的影像学检查结果，增强核磁共振检查示肿瘤直径逐步缩小，活性成分明显减少，达到大PR的状态（图3）。

2021年7月8日就诊于我院肝胆外科，行右肝联合肝段切除术+右肝肿物切除术，手术完整切除肿瘤（图4）。外科术后病理提示：病灶内有分化差的癌残存，网膜结节有转移（图5）。

外科手术切除后1个月复查，MRI影像学检查提示腹膜有一个转移病灶（图6）。肿瘤切除术后2个月复查，MRI影像学检查提示腹膜多发转移病灶、且增大，伴有淋巴结转移（图7）。

在肝癌的综合治疗中，能够切除肿瘤并且获得长期生存，是患者和医生共同追求的目标。转化治疗正是基于在初治时，技术上不能或者肿瘤学上不能切除肿瘤，通过介入、靶向药物、免疫治疗等多种手段，能够将本不可以切除的肿瘤，转化成可切除的肿瘤。从而追求更长的生存获益或生活质量的改善。转化治疗在实质上是一种“挽救”治疗。

本例患者初诊时，从影像学上判断存在肝内多发转移、门静脉瘤栓等技术上和肿瘤学上不可切除的因素。但是，患者的一般状况以及肝功能情况都良好的情况下，选择介入治疗是比较务实的一种策略，也符合我国肝癌诊疗规范中对IIIa期肝癌患者的治疗推荐。2019年是免疫检查点抑制剂和分子靶向药物联合治疗肝癌刚刚兴起的时候，患者在介入治疗的同时，接受了靶免联合治疗。这种治疗策略与我国肝癌转化治疗中国专家共识（2021 版）（以下简称“共识”）中，对于CNLC IIIa 期的肝癌患者，在技术不可切除的情况下，采用系统治疗加局部治疗的推荐（如图8所示），不谋而合。

患者在采用一次TACE治疗，收效不明显的情况下，选择改用HAIC治疗。这也是患者能够迅速获得“肿瘤缩小，活性成分减少”的疗效的关键。从后来术后的病理报告中可以看到，肿瘤主体属于分化差，增殖强的肝细胞肝癌，Ki-67超过70%，这或许是局部灌注化疗能够发挥积极作用的相关因素。靶向药物和免疫治疗通常在接受治疗后的1-2个月开始明显起效。而与介入治疗的TACE或HAIC同步开始，介入治疗可发挥协同和引导作用，本例患者在长达15个月（2019年12月-2021年3月）没有介入治疗干预的情况下，维持肿瘤大PR，应该归结于分子靶向药和PD1抑制剂持续发挥了良好的抗肿瘤效果。

既往有外科医生担心，在转化治疗中，介入医生的TACE治疗导致肿瘤缺血坏死，产生局部粘连，会增加后续外科手术切除和分离肿瘤的难度。但是，转化治疗专家共识指出TACE治疗与外科手术之间有一定的间隔时间，如达到4周（中位时间间隔为6周）左右，TACE治疗对围手术期的并发症发生率、病死率等无明显影响。本例末次TACE后18天，也完成了肿瘤的外科切除，并没有出现手术难度的增加。

在转化治疗成功到外科手术切除的时机选择，存在不同的建议。一种观点是通过介入或系统治疗，达到了可手术切除，建议尽早施行外科手术。另一种观点是在转化成功后，继续维持原治疗方式，直至肿瘤不再缩小甚至是肿瘤有反弹趋势时，再行手术切除。持第一种观点的专家认为，转化治疗成功后，尽早切除肿瘤，能减少复发和转移的概率，从而获得长期生存。持第二种观点的专家认为，如果转化治疗的方式有效，肿瘤持续缩小，达到大PR甚至CR的状态，生存期一样获得延长，而外科手术也存在手术风险和并发症的风险。只有当肿瘤出现了反弹，再行手术切除，才显得“必要”。目前，在转化治疗过程中，对于施行外科手术切除的时机尚未达成一致意见，这需要更多的临床观察和前瞻性研究。本例的治疗策略符合第二种观点。肿瘤在靶免治疗达到20个月之后（2019年6月-2021年3月），出现了肿瘤复发，且对再次TACE治疗不敏感。应考虑是否为PD-1抑制剂耐药，肿瘤突破免疫屏障，导致进入了快速增殖的通道，如果不手术切除肿瘤，会面临更为困难的局面。而事实上，术后的病理证实，患者已经发生了腹膜种植转移。虽然术后腹腔内不可避免地发生了腹膜转移，但是患者肝脏内没有复发病灶，肝脏功能得到了保护，为后线治疗方案实施提供了肝功能的保障。

本例的治疗经过仍然有值得反思的地方。首先，如果在靶向和免疫治疗维持治疗达到了足够长的时间时，提前切除肿瘤，也就是转化后切除的时机把握好，后续是否就不会发生腹膜转移？尤其是这是一例部分外生长型的肝癌。其次，肿瘤通过降期而获得手术切除的转化治疗，依旧可以当成高危因素存在，术后积极开展辅助介入治疗或放疗，更早展开后线治疗，是否会延缓腹膜广泛转移的时间？目前关于后期采用单纯靶向药物的更替，或换用其他组合的靶免治疗，尚没有成熟的建议，我们将纳入临床研究观察，为患者找到合适的后期治疗而继续努力。

转化治疗已经成为肝癌综合治疗中延长患者生存的重要方式。在MDT团队的协作和相互支持下，中晚期肝癌患者的肿瘤切除已经不再是梦想。不过，在转化治疗中仍然有许多未解的临床问题，需要不断地探索。我们也将从一个个成功或失败的病例中找寻规律，为从整体上提高中晚期肝癌患者的远期生存而不懈努力。

1.肝癌转化治疗中国专家共识（2021 版）中国实用外科杂志2021 ,41(6):618-632.

2.陈敏山 等，肝动脉灌注化疗在肝癌转化治疗中的应用——中山大学肿瘤防治中心的经验总结. 中国医学前沿杂志（电子版）》2021,13(3 ): 70-76

3.LAU W Y, LAI E C. Salvage surgery following downstaging of unresectable hepatocellular carcinoma--a strategy to increase resectability[J]. Ann Surg Oncol, 2007, 14(12):3301-3309

4.Wang Q，Xia D，Bai W，et al.Development of a prognostic score for recommended TACE candidates with hepatocellular carcinoma: A multicentre observational study［J］.J Hepatol，2019，70 (5):893-903.

中国医学科学院 肿瘤医院

介入治疗科，主任医师，博士研究生导师

中国抗癌协会，微创治疗专业委员会，常务委员

中国抗癌协会，肿瘤消融专业委员会，常务委员

中国妇幼保健协会，介入放射专委会，常务委员

世界华人肿瘤医师协会，微创介入专业委员会，常务委员

北京肿瘤学会，介入治疗专委会，秘书长

国家药品监督管理局药品评价中心学术委员会，委员

中华医学会放射学分会，胃肠道及胰腺疾病专委会，委员

《中华介入放射学杂志》 编委

《中华消化病与影像杂志》 编委

主任医师、博士研究生导师，中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科副主任，中国医学科学院消化系统肿瘤药物基因编辑筛选与研发重点实验室主任，百千万人才工程国家级人选，国家有突出贡献中青年专家。

担任中国医促会常务理事，中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委、秘书长，欧洲神经内分泌肿瘤学会ENETS顾问委员会委员，中国医促会肝脏肿瘤分会青委会总干事，中国医促会消化系统肿瘤MDT分会副秘书长，北京肿瘤病理精准诊断研究会青委会主任委员等学术职务，现为Annals of Translational Medicine副主编、Chinese Medical Journal通讯编委、《肝癌》（电子杂志） 编辑部主任。

擅长结直肠癌肝转移、肝细胞癌和神经内分泌肿瘤外科治疗，发表SCI论文32篇（第一/通讯作者），包括Nat Genet、Ann Surg、Nat Commun、Gastroenterology、Cancer Res等，单篇最高SCI影响因子36.377，累计影响因子＞150。荣获华夏科技一等奖、北京市科技进步奖二等奖、中华医学科技奖三等奖等多个奖项，以及首届首都十大杰出青年医生称号。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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